Artículo de revisión
Bases celulares y moleculares de la cronopatología en la enfermedad
de Alzheimer
Cellular and molecular bases of chronopathology
in Alzheimer's disease
1Bettsy Bell Bosch Rodríguez y
2Marbelys
Guevara Rodríguez.
1Universidad de Las Islas Baleares,
Mallorca, España. 2Servicio de Neurología Hospital Clínico
Quirúrgico Arnaldo Milián Castro, Villa Clara, Cuba.
*Correspondencia: Dra. Bettsy Bell
Bosch Rodríguez. Universidad de las Islas Baleares. Carretera de Valldemossa, Km 7.5, Nord, CP: 07122, Palma, Islas
Baleares, España. Correo electrónico: bellboschrodriguez@gmail.com
DOI: https://doi.org/10.25009/eb.v15i37.2629
Recibido: 27 febrero, 2024
| Aceptado: 11 abril, 2024
Resumen
Los relojes biológicos son osciladores anticipatorios autónomos que
desempeñan un papel fundamental en la organización y procesamiento de la
información desde el genoma hasta el desarrollo de los organismos completos.
Esta organización compleja y jerárquica determina que la alteración crónica de
los ritmos circadianos sea un factor de riesgo importante para una variedad de
enfermedades, incluyendo las patologías neurodegenerativas. La enfermedad de
Alzheimer (EA) representa el trastorno neurodegenerativo más prevalente en
nuestra sociedad actual, y durante mucho tiempo ha sido asociado con alteraciones
de ritmos circadianos (ciclos de sueño/ vigilia, variaciones en la amplitud del
ciclo de liberación de melatonina, cortisol, glucosa e insulina), así como
perturbaciones en ritmos ultradianos (diferentes fases del sueño). El estudio
de la cronopatología de la EA ha sido orientado en busca de una relación
bidireccional, en la que puede comportarse bien como causa o como consecuencia,
lo que ha permitido revelar nuevas dianas terapéuticas capaces de retrasar la
progresión de esta enfermedad. El objetivo de este artículo consiste en
describir, a través de una revisión integral de la literatura médica, los
trastornos de los ritmos biológicos en la EA enfocada en aportar las bases
fisiopatológicas y en ratificar la correlación bidireccional existente.
Palabras clave: Enfermedad de Alzheimer, patologías neurodegenerativas,
relojes biológicos, ritmos biológicos, ritmos ultradianos.
Abstract
Biological clocks are autonomous
anticipatory oscillators that plays a critical role in organizing and
processing information from the genome to entire organisms. This complex and
hierarchical organization determines that chronic alteration of circadian
rhythms is an important risk factor for a variety of diseases, including
neurodegenerative pathologies. Alzheimer's disease (AD) represents the most
prevalent neurodegenerative disorder in our current society and has long been
associated with alterations in circadian rhythms (sleep/wake cycles, variations
in the amplitude of the release cycle of melatonin, cortisol, glucose, and
insulin), as well as disturbances in ultradian rhythms (different phases of
sleep). The study of the chronopathology of AD has been oriented in search of a
bidirectional relationship, in which it can behave either as a cause or as a
consequence, which has allowed us to reveal new therapeutic targets capable of
delaying the progression of this entity. The objective of this article is to
describe, through a comprehensive review of the published medical literature,
the disorders of biological rhythms in AD focused on providing the
pathophysiological bases and ratifying the existing bidirectional correlation.
Keywords: Alzheimer's disease, neurodegenerative
pathologies, biological clocks, biological rhythms, ultradian rhythms.
1. Introducción
Los procesos biológicos siguen una
organización circadiana.1 Para adaptarse a los cambios ambientales
recurrentes diarios, los animales muestran variaciones cíclicas en el
comportamiento y la fisiología, que incluyen estados prominentes como los
ciclos de sueño/vigilia, pero también una serie de oscilaciones en las
funciones neurológicas, metabólicas, endocrinas, cardiovasculares e inmunes. La
ritmicidad circadiana es creada endógenamente por relojes moleculares
codificados genéticamente, cuyos componentes cooperan para generar cambios
cíclicos en su propia abundancia y actividad, con una periodicidad de
aproximadamente un día.1,2
La sincronía entre los diferentes
osciladores circadianos periféricos (presentes en la mayoría de los órganos y
tejidos) y la consonancia con el día solar, es posible en gran medida gracias a
un marcapasos endógeno, el Núcleo Supraquiasmático del Hipotálamo (NSQ), que
responde directamente a ciertas señales ambientales, especialmente fóticas, y
es capaz de sincronizar la hora interna de un organismo con la hora ambiental.
En todas las especies se conserva un grupo particular de genes que permiten al
organismo responder a estos ciclos día/noche-luz/oscuridad. En los seres
humanos, cada célula posee un reloj biológico interno que funciona mediante la
oscilación de una serie de genes y moléculas, denominados “genes reloj” y
“proteínas reloj”.2
Dada esta organización
compleja y jerárquica de la biología circadiana, no sorprende que la alteración
crónica de los ritmos circadianos sea un factor de riesgo importante para una
variedad de enfermedades, incluido el cáncer,3
los trastornos metabólicos,4,5 los trastornos psiquiátricos6 y las enfermedades neurodegenerativas.7 De manera interesante, la evidencia señala
que los procesos neurodegenerativos primarios afectan directamente a regiones
involucradas en la regulación del sueño, el estado de alerta y los ritmos
circadianos.7
La enfermedad de
Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo más frecuente, representa
entre el 60-80% de todos los casos de demencia a nivel mundial.7 Esta enfermedad se caracteriza por una
pérdida progresiva de funciones cognitivas y otras manifestaciones
neuroconductuales.8 Por otra parte, la EA y otras demencias
afectan a 47 millones de personas globalmente (en torno al 5% de la población
mundial de edad avanzada), cifra que se prevé aumente a 75 millones en 2030 y a
132 millones en 2050; es decir, cada 20 años se duplicará el número de personas
afectadas.9
En la actualidad es
evidente que la EA representa un problema sociosanitario de escala mundial.10 En los últimos años, diversas investigaciones
han pretendido establecer el vínculo entre esta patología y la alteración de
los diferentes ritmos biológicos que acompaña o precede al debut de la
enfermedad, reportándose en la mayoría de los casos una relación bidireccional
en la que la desregulación circadiana puede comportarse como causa o bien, como
consecuencia. Esta sintomatología, especialmente los trastornos conductuales,
la afectación del ciclo sueño/vigilia y los trastornos metabólicos en muy pocas
ocasiones pasan desapercibidos pues, en la generalidad de los casos repercute
gravemente en la calidad de vida del paciente y de quienes lo rodean.
Con esta información en
conjunto, en el presente trabajo ha sido realizada una revisión integral de la
literatura médica publicada relacionada con los trastornos circadianos en la
EA, enfocada en aportar las bases fisiopatológicas y moleculares implicadas en
la asociación bidireccional existente.
2. Ritmo circadiano
sueño/vigilia en el envejecimiento. Relación con la EA
Las alteraciones
circadianas en pacientes con enfermedades neurodegenerativas se pueden
clasificar a grandes rasgos en tres categorías: alteraciones conductuales,
fisiológicas y moleculares. De éstas, la alteración conductual más manifiesta
del sistema circadiano es el deterioro cualitativo-cuantitativo del comportamiento
sueño/vigilia.7
Las
alteraciones del sueño/vigilia en pacientes ancianos con EA se deben a cambios
en diferentes niveles, como reducciones en la fuerza de los sincronizadores
ambientales o en su percepción, falta de actividad física y mental, pérdidas de
funcionalidad del reloj circadiano inducidas por la edad o la enfermedad,
etcétera.11
Si
tenemos en cuenta que la EA esporádica (o de inicio tardío, representa el
90-95% del total de los casos), debuta en pacientes mayores de 65 años,
probablemente debido a la compleja interacción entre factores ambientales y
factores de riesgo genéticos predisponentes,12 parecería lógico partir
del contexto del envejecimiento para comprender la correlación existente.
El
proceso fisiológico de envejecimiento implica un deterioro de la función del
reloj biológico, como lo demuestra un ritmo de descanso/actividad embotado y
fragmentado, así como otros procesos fisiológicos que generalmente están
avanzados en fase (liberación de melatonina, ritmos de cortisol y temperatura
corporal).13
La
regulación de los ritmos circadianos es una de las funciones más importantes de
la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina);14 hormona neuroendocrina
sintetizada a nivel central por la glándula pineal o epífisis.15
Existe
evidencia que relaciona alteraciones de los ritmos circadianos con cambios
morfológicos y moleculares de la glándula pineal asociados a la edad. Uno de
estos cambios consiste en la calcificación de esta glándula.16,17 Un estudio en 1990 18 reveló que no hubo
relación entre las concentraciones de melatonina plasmática o su metabolito en
la orina (6-sulfatoximelatonina) y la calcificación pineal; sin embargo,
otro reporte publicado años más tarde 19 afirmó que la morfología
y función de la glándula pineal están influenciadas por diversas condiciones
fisiológicas, y su volumen está relacionado con su función. Asimismo, una
investigación publicada en el 2014 20 demostró que el volumen
de la glándula pineal disminuía significativamente en pacientes con insomnio,
asociando un volumen reducido de esta glándula con los trastornos del sueño.
Si
bien los resultados reportados con respecto a la asociación directa de la
morfología de la glándula pineal y la síntesis de melatonina siguen siendo
ambiguos, lo cierto es que ambos hallazgos están relacionados con el
envejecimiento y simultáneamente con una disfunción de los ritmos circadianos,
reduciendo la calidad del sueño nocturno, el estado de alerta diurno y
atenuando el rendimiento cognitivo.19
Como
es conocido, la producción de melatonina en la epífisis está regulada
directamente por el NSQ.4 Particularmente, cuando
el NSQ es aislado en un cultivo organotípico su ritmicidad autónoma persiste en
el tiempo. El descubrimiento de los bucles de retroalimentación transcripcional
y postraduccional autónomos de las células que impulsan la actividad circadiana
en el NSQ ha proporcionado un poderoso ejemplo de la especificación genética de
comportamientos complejos de los mamíferos. Los avances técnicos y
conceptuales, incluida la genética interseccional, las imágenes multidimensionales
y la teoría de redes, están comenzando a descubrir los mecanismo implicados y
las propiedades emergentes que hacen del NSQ un reloj excepcionalmente preciso
y robusto.21,22 Sin embargo, la
convención de que el NSQ es completamente un reloj neuronal ha sido revocada
por el descubrimiento de que los astrocitos son una parte integral de él, de
hecho se conoce que los astrocitos están implicados en la regulación de los
ritmos circadianos y sus funciones han sido detalladas en una revisión
publicada recientemente.23
La
distribución de los procesos inmunorreactivos de la proteína ácida fibrilar
glial astrocitaria (GFAP) en el NSQ de roedores, más extensa durante el día
circadiano, fue reportada en 1996 y fue el primer indicio que relacionaba las
propiedades de los astrocitos y sus similitudes a un reloj.24 Dado que las neuronas
del NSQ son metabólicamente más activas en el día circadiano, estos cambios
podrían ser desencadenados por señales neuronales o pueden ser dirigidos por un
reloj autónomo dentro de los astrocitos.23 Los niveles de calcio
intracelular (Ca2+i) experimentan una variación
importante que pudiera definirse como “circadiana”, tanto en las neuronas (en
mitad del día circadiano, cuando la actividad neuronal es máxima) como en los
astrocitos (en mitad de la noche circadiana, cuando predomina la inactividad
neuronal).25
Asimismo,
se ha descrito que las señales de Ca2+i en la corteza
somatosensorial del ratón25 y la corteza visual26 exhiben patrones
distintos y dependientes del estado del ciclo de sueño/vigilia. En condiciones
fisiológicas, la transición de la actividad cortical de onda lenta (SWS: slow wave sleep)
desincronizada a sincronizada depende del aumento del Ca2+i
astrocítico y del glutamato extracelular. La
literatura reporta que la manipulación quimiogenética
de la señalización acoplada a la proteína G en astrocitos no sólo controla la
concentración de Ca2+i sino que también regula la
profundidad y la duración del sueño, lo que enfatiza que los astrocitos pueden
controlar el estado del sueño y las transiciones de un estado a otro.26 La activación de estas
rutas de señalización por ligandos derivados de neuronas, que facilitan la
detección astrocítica del estado de sueño, sugiere la existencia de un circuito
autorregulador.23 A su vez, los ritmos circadianos en los
astrocitos corticales pueden ser modificados por ciclos de temperatura diarios
o por el péptido intestinal vasoactivo (VIP), lo que ratifica su potencial de
integrarse e influir en las redes circadianas y, consecuentemente, en el
comportamiento.23
El
NSQ para generar una sincronización coherente y una salida circadiana adecuada
utiliza, además de VIP, una variedad de señales de sincronización como GABA
(Ácido Gamma Aminobutírico), AVP (Arginina-Vasopresina) y PK2 (Procineticina 2). La expresión de estas moléculas de
señalización dentro del NSQ también se han reportado gravemente afectadas,
incluyendo una disminución en número y densidad de las neuronas AVP y
neurotensina, pérdida de ritmicidad de la expresión de AVP,27 disminución de la
expresión del VIP28 y del receptor de melatonina MT1.29
La
atrofia del NSQ constatada ha sido relacionada con la pérdida de estas
neuronas, y con la alteración de la relación neurona/glía con un desbalance
hacia los astrocitos,30 que además parecen ser disfuncionales en
estas circunstancias. La eliminación de Bmal1 en astrocitos, compromete
su bucle de retroalimentación transcripción-traducción y suprime la expresión
génica circadiana global en el NSQ, corteza e hipocampo, asociándose a un
deterioro de la memoria dependiente del sueño.31 Asimismo, otro estudio
reportó que la ablación de Bmal1 específica en astrocitos causaba
astrogliosis extensa in vivo y muerte neuronal en cultivo.32,33 En los mutantes de Bmal1
pueden alterarse los patrones transcripcionales de genes implicados en la
acumulación de βA (péptido beta amiloide), sin afectar la deposición de placa
ni empeorar la patología,34 lo que discrepa de
hallazgos publicados previamente en ratones con ablación de Bmal1, ya
que se mostraban más propensos a la acumulación de βA.35 De estos contrastes se
deduce que la acumulación de βA requiere de la participación, tanto de neuronas
como de astrocitos.
Los
astrocitos controlan la captura y el reciclaje de neurotransmisores y
gliotransmisores, especialmente del glutamato, después de la actividad
sináptica a través de los EAATs (transportadores de aminoácidos excitadores),
que se expresan rítmicamente en el NSQ, y que son esenciales para preservar las
oscilaciones circadianas del glutamato extracelular.23 Un estudio de revisión
ha relacionado la participación de los microARN astrocíticos con la internalización de EAATs, lo que deriva
en un aumento de la excitotoxicidad mediada por exceso de glutamato, y además
contribuye al entorno neuroinflamatorio existente en la EA.36 En conjunto, resulta
lógico teorizar que la disfunción astrocitaria que promueve o contribuye al
desarrollo de la patología, pudiera desencadenar alteraciones circadianas
dependientes de los astrocitos, y al mismo tiempo, la disfunción circadiana una
vez establecida parece perpetuar los mecanismos subyacentes.
La
disfunción astrocitaria ha sido también relacionada con una perturbación de la
vía melatoninérgica mitocondrial. La pérdida de lactato y melatonina de los
astrocitos, junto con la supresión del metabolismo mitocondrial neuronal y la
producción de melatonina, disminuye la mitofagia y
activa al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)-1, el cual induce quimioatracción de células T CD8+ y conlleva a la
destrucción neuronal en la EA impulsada por procesos "autoinmunes".37
La
vía melatoninérgica es evidente en todas las células que contienen
mitocondrias, donde es inducida por dos factores de transcripción que impulsan
la producción de βA: el factor nuclear potenciador de la cadena ligera kappa de
las células B activadas (NF-κB) y el yin yang 1 (YY1)
a través de la inducción de la enzima de escisión de la proteína precursora de
amiloide (BACE) 1 en el sitio β. La capacidad suprimida de NF-κB y el YY1 para sincronizar la producción y liberación de
melatonina en asociación con BACE1 y βA prolongará la producción de βA
mientras se mantiene la reactividad de los astrocitos y la microglía,
impulsando así la señalización microbiana/alarmina,
así como una mayor inflamación local asociada. La pérdida de melatonina
autocrina y paracrina de la glía sincronizada contribuirá a la inflamación
continua del Sistema Nervioso Central (SNC).37,38
3. Funciones
de la melatonina, alteración de su ritmo circadiano e implicación en la EA
Para producir melatonina, la transcripción de la Aralquilamina
N-acetiltransferasa (AANAT) y su fosforilación están controladas
diariamente por la epífisis, y su actividad está modulada por el cambio
estacional del fotoperiodo.39 La fosforilación de AANAT por la proteína quinasa A (PKA)
está mediada por la estimulación de los pinealocitos. Se han identificado
receptores de membrana de melatonina en el NSQ, y se ha demostrado que las vías
de transducción de señales a través de los receptores de melatonina 1 y 2 (MT1
y MT2) aumentan la expresión de los genes del reloj, incluido Período1 (Per1).
Por tanto, la acción de la melatonina a través de sus receptores es fundamental
para mantener el funcionamiento óptimo de los ritmos circadianos.14
En pacientes con EA ha sido descrita
una disminución en la expresión de los receptores MT2 en el hipocampo, así como
un tamaño aberrante de la glándula pineal en comparación con sujetos normales.40 Como se ha mencionado previamente, la regulación de los
ritmos circadianos compete al NSQ, conectado con el sistema simpático mediante
el ganglio cervical superior, cuyas fibras terminan haciendo sinapsis con los
pinealocitos.14 Se ha propuesto que la inervación noradrenérgica de la
glándula pineal procedente del NSQ puede verse afectada durante el
envejecimiento y en la EA, impactando negativamente en la secreción de
melatonina. Frecuentemente, la secreción insuficiente de melatonina se
encuentra presente en pacientes con EA y, claramente, está asociada con una
disfunción circadiana.41,42
En relación con el procesamiento de βA,
la melatonina puede prevenir su agregación mediante la rotura de los puentes
salinos de histidina y ácido aspártico, fundamentales en la formación y
estabilización de las cadenas β. Además, el promotor del gen de la proteína
precursora amiloidea (APP) tiene regiones que son sensibles a adenosín
monofosfato cíclico (AMPc), el cual puede inducir la síntesis de esta proteína.43 La melatonina también inhibe la producción de ciclooxigenasa-2
(COX-2) mediado por lipopolisacárido (LPS), y de esta forma atenúa la
activación microglial que favorece la neurodegeneración inflamatoria.44
Otro mecanismo de la melatonina para
impedir la formación de APP consiste en la estimulación de la fosfolipasa C, la
cual activa a PKC, y por tanto inactiva la glucógeno sintasa quinasa 3 beta
(GSK 3β), enzima fundamental en la síntesis de APP y en la hiperfosforilación
de Tau.45 GSK3β, por su parte funciona como un regulador de la
plasticidad sináptica en el cerebro anterior. GSK3β es una quinasa específica
de serina/treonina altamente expresada, con una gran cantidad de proteínas
diana, incluidas las que participan en el proceso de sincronización del reloj
central, desempeñando un papel importante en la fase y la periodicidad del
oscilador del reloj central. En este sentido, la supresión de la actividad de
GSK3β resulta en un aumento en la amplitud del ritmo y un acortamiento del
período del ciclo de retroalimentación del reloj central.46,47
La melatonina también puede actuar
sobre la degeneración colinérgica constatada en la EA, reduciendo la actividad
de la acetilcolinesterasa inducida por βA,48 este a su vez
(βA) interactúa con el receptor NMDA (N-Metil-D-Aspartato), produciendo una
elevación sostenida de Ca2+i que promueve una mayor
activación de la acetilcolinesterasa.49 La melatonina
mediante varios mecanismos modula los niveles de Ca2+i;50 uno de ellos es
actuando sobre su receptor MT2, lo que lleva a la inhibición de la adenil ciclasa,
y por tanto se reducirá la formación de AMPc, bloqueando así a la proteína
quinasa dependiente de AMPc, la cual fosforila los canales receptores de
inositol trifosfato (IP3) y facilita la salida de Ca2+ del retículo
endoplasmático. Otro mecanismo consiste en la inhibición de la actividad de la
calreticulina, que implica reducción de la autofagia y protección contra la
neurotoxicidad inducida por βA.51
La reducción del Ca2+i
mediada por melatonina implica la atenuación de la excitotoxicidad mediada por
glutamato, que actúa mediante los receptores NMDA y con ello previene la muerte
celular. Esto fue reportado por un estudio52 en el cual,
inicialmente se indujo la apoptosis a través de la exposición de células
astrogliales a 500 µm de ácido l-glutámico (LGA) y 100 µm de peróxido de
hidrógeno (H2O2) durante 24 horas. Esto provocó
alteraciones en la proporción Bax/Bcl-2 (proteínas
proapoptóticas/antiapoptóticas), que como es conocido regulan la vía
mitocondrial de la apoptosis, además de un aumento en la actividad de la
Caspasa-3 y la Calpaína. El tratamiento posterior de estas células con melatonina
normalizó el ratio Bax/Bcl-2 y redujo la actividad de las enzimas
proteolíticas, lo que se tradujo en una disminución significativa de la entrada
de Ca2+i y consecuentemente de la muerte celular.
Una función muy importante de la
melatonina es su interferencia en el ensamblaje inducido por βA de la NADPH
oxidasa fagocítica (PHOX) y su posterior generación de radicales libres de
oxígeno, bloqueando la fosforilación de la subunidad p47 de la PHOX. Este
bloqueo se produce debido a la inhibición de PKB, la cual actúa en la
microglía, y su activación está mediada por el H₂O₂. La melatonina elimina el
H₂O₂ y se forman los metabolitos AFMK
[N(1)-acetil-N(2)-formil-5-metoxiquinuramina] y AMK
[N1-acetil-5-metoxiquinuramina], potentes neutralizadores de radicales libres
que actúan como antioxidantes y agentes antiapoptóticos en la corteza cerebral.53
Se ha propuesto que el efecto
antioxidante de la melatonina es independiente de su unión a receptores, esto
es posible gracias a sus propiedades anfipáticas que le permiten atravesar
fácilmente las membranas celulares y nucleares.54 Además de la
capacidad intrínseca de la melatonina de neutralizar radicales libres, esta
puede mejorar los mecanismos antioxidantes endógenos de las mitocondrias
neuronales, principalmente manteniendo y regenerando el contenido de glutatión
(GSH) al impedir la oxidación del GSH a glutatión disulfuro (GSSG),
contrarrestando así la acción del hidroperóxido terbutílico. La melatonina
también combate la peroxidación de lípidos de la membrana mitocondrial y la
fuga de radicales libres, protege el ADN mitocondrial, además de mantener
intacta la producción de ATP que puede verse deteriorada por el estrés
oxidativo.55
Por otro lado, los efectos de la
melatonina sobre el sistema inmunológico han sido bien estudiados. Se ha
sugerido su síntesis endógena por parte de este sistema, considerándose una
fuente de melatonina extrapineal.56 La melatonina
tiene la capacidad de modular la respuesta inmune-inflamatoria exacerbada
demostrado por la disminución de la infiltración de neutrófilos, los niveles
COX-2 y óxido nítrico sintasa (iNOS).57 Además, se ha
verificado un aumento significativo en la celularidad de los
macrófagos/microglia,56 inducción de la actividad de las células asesinas naturales
(NK)58 y estimulación de linfocitos colaboradores (Th1) humanos al
aumentar la producción de IL-2 (interleuquina) e IFN-γ (interferón gamma) in
vitro tras la administración de melatonina.59 Se ha
comprobado in vivo que la melatonina actúa disminuyendo los niveles de
citoquinas o interleucinas proinflamatorias IL1-β, IL6 y TNFα (Factor de
necrosis tumoral alfa),60 las cuales estimulan a COX-2. Además, la melatonina también
inhibe a la histona acetil-transferasa (HAT) que, junto a su cofactor
nuclear p300, son esenciales para la activación de la transcripción de COX-2 a
través de los mediadores proinflamatorios, evitando así la activación de la
transcripción de la APP por medio de la PgE2 (prostaglandina E2) y la
liberación de glutamato.61
Los estudios transversales siguen
evidenciando que los trastornos del sueño se asocian con deterioro cognitivo en
pacientes con EA. Los pacientes con EA con alteraciones del ritmo sueño/vigilia
no sólo han mostrado cantidades reducidas de melatonina secretada, sino también
un mayor grado de irregularidad en el patrón del ritmo. Por lo tanto, el ritmo
de la melatonina no sólo ha perdido intensidad de la señal al restablecer el
reloj, sino también confiabilidad como señal de tiempo de sincronización
interna. La pérdida o daño de las neuronas en el NSQ y otras partes del sistema
de sincronización circadiana probablemente explican las anomalías del ritmo
circadiano observadas en pacientes con demencia, especialmente a medida que se
reduce el número de neuronas en el NSQ.7
Las causas de la disminución de la
melatonina también pudieran implicar un metabolismo alterado de los pacientes
con EA; por ejemplo, con relación a predisposiciones genéticas conocidas la
presencia de homocigosidad para apolipoproteína E-4/4, que se asocia con una
mayor toxicidad βA y una progresión más rápida de la enfermedad, también
conduce a disminuciones considerables de la melatonina en la respectiva
subpoblación con EA cuando se comparan con pacientes con otros subtipos de
apolipoproteína.62 Desde este punto de vista, la deficiencia relativa de
melatonina aparece como una consecuencia más que como una de las causas de la
EA, aunque su disminución podría agravar la enfermedad. La fase presintomática
de la EA comienza con el depósito de βA en la corteza e inicia una década o más
antes de la aparición del deterioro cognitivo. La trayectoria hacia la demencia
y la neurodegeneración está determinada por la carga patológica y la
resiliencia de los circuitos neuronales a los efectos de esta patología.63
Ante un sistema circadiano debilitado
se ha considerado la posibilidad de mejorar la ritmicidad en estos pacientes
mediante un tratamiento con luz en el momento oportuno. En términos prácticos,
esto puede ser importante ya que se ha encontrado que los pacientes con EA
estaban menos expuestos a la luz ambiental que sus controles de la misma edad,
de modo que la disfunción del NSQ se agravó por la baja intensidad de la luz
(señal de sincronización).64 De hecho, se ha comprobado que esta exposición a la luz
brillante en fases circadianas seleccionadas alivia notablemente los síntomas
del síndrome de la puesta del sol y mejora los patrones de ondas del sueño en
pacientes con EA. El síndrome de la puesta del sol o síndrome crepuscular es un
fenómeno cronobiológico típico observado en la EA, junto con alteraciones del
ciclo sueño/vigilia. Los síntomas aparecen en horas de la tarde o temprano en
la noche e incluyen una capacidad reducida para mantener la atención a
estímulos externos, pensamiento y habla desorganizados, una variedad de
alteraciones motoras, agitación, conductas físicas deambulantes y repetitivas,
alteraciones perceptivas y emocionales.65
4. Arquitectura del sueño en la EA
Parece
lógico deducir que la notable disfunción del ritmo circadiano de la melatonina
y del comportamiento sueño/vigilia en estos pacientes pudiera desencadenar
alteraciones en ritmos ultradianos, como las diferentes fases del sueño.
Los mecanismos neurobiológicos que
controlan la regulación del sueño/vigilia involucran al reloj circadiano y a
una red compleja de centros cerebrales, por lo que las alteraciones de la
arquitectura del sueño reportadas no implican únicamente un sistema circadiano
disfuncional. Esto es más pertinente dada la pérdida y/o disfunción neuronal
bien documentada en varias áreas relacionadas con el sueño en todos los
trastornos neurodegenerativos. Sin embargo, en el caso de la EA la evidencia de
la participación del reloj circadiano es sustancial.66
En este sentido, varios autores han
reiterado tres déficits en la expresión local de las oscilaciones del sueño en
relación con la fisiopatología de la EA: (1) disminución del porcentaje de
sueño de ondas lentas (SWS), (2) déficits en la expresión de husos del sueño y
complejos K (durante la fase N2 del NREM) y (3) déficits en la calidad de la
desincronía electroencefalográfica (controlada en gran medida por el tono de
acetilcolina durante el REM-on) característica del sueño REM, así como
reducción de su duración y prolongación de la latencia.67-70
Estos déficits son dignos de mención ya que difieren de los observados en el
envejecimiento normal, indicando la posible presencia de un proceso de
envejecimiento anormal.
La literatura apunta, en una porción
significativa de los casos, que las alteraciones en el sueño y en patrones
polisomnográficos se pueden observar hasta en 20 años antes del desarrollo de
la EA y otras demencias.71 Si bien este puede ser un factor causal o consecuencia de
una predisposición a la patología, se ha documentado que una intervención en la
calidad del sueño de personas mayores con EA conduce a una mejora del cuadro
clínico y disminución de la incidencia en personas que previamente podrían
estar predispuestas por factores genéticos, comorbilidades o historia previa de
alteraciones del sueño.72,73
La interrupción del SWS se asocia con
niveles elevados de βA, cuyo depósito puede afectar a esta fase del sueño
(N3-N4).74 Estudios longitudinales recientes han propuesto cambios en
la actividad de SWS durante el NREM como marcadores electroencefalográficos
específicos y confiables para predecir la tasa de acumulación de βA durante
años posteriores.75
Por otro lado, se ha descrito la
contribución de la apnea obstructiva del sueño al deterioro cognitivo en
pacientes con EA.76,77 Un estudio publicado en 2014 reportó que una sola noche de
privación de sueño conduce a niveles elevados de βA-42 en el líquido
cefalorraquídeo (LCR) en hombres sanos de mediana edad.78 Otro estudio
que explora el efecto de la reducción selectiva del SWS, mediante un método de
detección-intervención automatizado en voluntarios sanos, también demostró un
aumento de los niveles de βA en el LCR en los participantes que recibieron la
intervención del estudio.79
Cada vez hay más evidencia que
demuestra un mayor riesgo de desarrollar EA en personas con una larga historia
de trastornos del sueño. Un metaanálisis publicado en 2017 reveló que los
individuos con problemas de sueño tenían un riesgo de 1.68 (IC del 95%:
1.51-1.87) veces mayor de sufrir el resultado combinado de deterioro cognitivo
y/o EA.80
Indudablemente el sueño adquiere una
importancia vital para salud física, emocional y cognitiva, por lo que su
privación tendrá consecuencias de gran alcance, como deterioro de la memoria.
Estos deterioros no se limitan a la consolidación de la memoria que comúnmente
se estudia en el contexto del sueño, ya que las dificultades para dormir
también pueden provocar problemas en la codificación y recuperación de la
memoria. Los procesos de codificación y recuperación a menudo requieren un
control de la atención que puede verse influenciado, no sólo por la cantidad o
la calidad del sueño, sino también por los ritmos circadianos.81
Las formas distinguibles de contenido
de la memoria se ven influenciadas por el envejecimiento per se. A lo
largo del transcurso de un envejecimiento saludable el rendimiento de la
memoria de recuerdo disminuye, pero el de la memoria basada en el
reconocimiento generalmente permanece intacto, proporcionando evidencia de una
disociación entre ambas formas de memoria. El déficit asociativo puede deberse
en parte a diferencias en el volumen de materia gris en la corteza prefrontal.
En un estudio, los adultos mayores con mejor memoria asociativa tenían un mayor
volumen de materia gris, tanto en la corteza prefrontal dorsolateral como en la
corteza prefrontal ventrolateral, en comparación con los adultos mayores con
menor precisión de la memoria asociativa.81
Una de las predicciones del modelo de
Borbely es que el sueño diurno es más ligero, ya que no está alineado con el
reloj circadiano y, por tanto, no cumple la función homeostática del sueño.82 Esta predicción ha sido respaldada por resultados obtenidos
en trabajadores del turno de noche, quienes como grupo están predispuestos al
estrés, la obesidad, los déficits cognitivos y un riesgo elevado de
enfermedades neurodegenerativas.83
En pacientes con EA, las células con
depósitos de Tau hiperfosforilada han sido descritas a lo largo del tronco
encefálico, especialmente en regiones excitadoras del sistema reticular
ascendente, como el locus coeruleus, para luego propagarse a otras regiones
conectadas, como el núcleo parabraquial medial, el rafe dorsal, sustancia gris
periacueductal, núcleo tuberomamilar hipotalámico, hipotálamo lateral y
prosencéfalo basal; en contraste con ausencia de estos depósitos a nivel del
núcleo preóptico ventrolateral (que inhibe al sistema de excitación ascendente
durante el sueño).68 Esta ha sido la base en la que se han sustentado
investigadores para justificar la fragmentación del sueño en adultos mayores
normales y pacientes con EA.84
La vigilia prolongada se asocia con una
desregulación de la traducción que permite la potenciación sostenida de la
transmisión excitatoria, esto corrobora el papel homeostático crítico del sueño
que no puede ocurrir en el estado de vigilia.82 Es intrigante
especular que la profundidad del sueño de recuperación, detectada como SWS,
controla la traducción de las proteínas necesarias para restaurar la
homeostasis metabólica.71
La supresión del sueño resulta en una
disfunción en la depuración de astrocitos ApoE regulada por el metabolismo del
lactato. Este mecanismo sustenta que una pérdida de las oscilaciones diurnas de
βA, tras su agregación, conduciría a una respuesta astroglial localizada,
reduciendo el apoyo neurometabólico de los astrocitos, lo que provocaría un
exceso de glutamato en la hendidura sináptica y, con ello propiciaría la
vigilia. El exceso de glutamato desencadena una afluencia patológica de Ca2+,
la cual provoca excitotoxicidad y muerte neuronal, favoreciendo la progresión
de la EA, lo que puede justificar el deterioro cognitivo.85
5.
Biomarcadores en la EA
Las enfermedades neurodegenerativas son relativamente
fáciles de diagnosticar en las etapas avanzadas; sin embargo, en los momentos
iniciales los síntomas pueden ser muy inespecíficos, lo que dificulta muchas
veces el diagnóstico temprano. Los biomarcadores son una ayuda inestimable en
el diagnóstico, en el campo neurodegenerativo los más examinados y mejor
validados hasta el momento son: βA-42 del LCR, Tau Total (T-Tau) y Tau
fosforilada (P-Tau).71
Actualmente
existe evidencia convincente de que la privación de sueño incrementa los
niveles de βA y Tau en el LCR humano y en cerebros de modelos animales.78,79 En un estudio
reciente sobre la cinética de βA en el LCR humano, utilizando marcaje con
isótopos estables, hubo un aumento en sus niveles después de la privación del
sueño, pero no hubo cambios en la tasa de eliminación, sugiriendo que el
mecanismo para el aumento de βA puede ser una mayor producción.86
La
privación del sueño en ratones con taupatía resultó en un aumento de los
niveles de Tau en el LCR, y en este mismo estudio, pero con pacientes humanos
sanos con edades comprendidas entre 30-60 años, el incremento de Tau en el LCR
fue de más del 50% y se correlacionó significativamente con los valores de βA.87
Se han
propuesto dos mecanismos principales sobre cómo la privación del sueño o el
aumento de la vigilia aumentan el βA extracelular en el cerebro. Los estudios
del laboratorio sugieren que el aclaramiento glinfático es más lento88 o se suprime89 durante vigilia.
Por lo tanto, la eliminación de βA o Tau por parte del sistema glinfático puede
verse reducida por antecedentes de trastornos del sueño, aumentando
consecuentemente el estrés oxidativo cerebral local y disminuyendo los niveles
de melatonina circulante. El aumento de la liberación sináptica de βA debido al
elevado metabolismo/actividad neuronal durante la vigilia versus el
sueño es otro mecanismo.90
Una
investigación publicada en 2019 informó que las cadenas ligeras de
neurofilamentos (componente proteico del citoesqueleto expresado exclusivamente
en las neuronas) representan un marcador general de neurodegeneración en todos
los ámbitos y que sus niveles en el LCR se asocian con disfunción cognitiva
progresiva en pacientes con EA, así como con la demencia frontotemporal.91
La
reducción de melatonina en el LCR también es un marcador temprano de las
primeras etapas de la EA y esto ha sido sustentado por varios estudios que han
comparado los niveles de melatonina en pacientes con EA versus sujetos
de control de la misma edad. La reducción de los niveles nocturnos de
melatonina con la abolición de su ritmicidad diurna puede ser consecuencia de
una disfunción de la regulación noradrenérgica y del agotamiento de su
precursor, la serotonina, como ya se ha observado en las etapas preclínicas de
la EA.92
6.
Cambios estructurales y moleculares a nivel visual y su
relación con la EA
Alternativamente los cambios en las vías de
transmisión de la luz, desde las propiedades físicas del aparato dióptrico
hasta un tracto retinohipotalámico defectuoso o las conexiones entre NSQ y la
pineal, se han discutido como posibles razones de la disminución de la amplitud
del ritmo de la melatonina y los cambios correspondientes en su ritmo
circadiano. La luz sigue siendo el zeitgeber más potente para el sistema
circadiano, por lo tanto se espera que los cambios relacionados con la edad,
así como las alteraciones específicas de la neurodegeneración en el sistema
visual contribuyan a las alteraciones en los ritmos circadianos.7 De hecho, el
envejecimiento se asocia con varios daños a diferentes componentes del ojo.93 Entre los daños al
ojo podemos encontrar un aumento en la absorción de luz del cristalino, una
disminución en el área de la pupila que causa una disminución de la iluminación
de la retina y una disminución progresiva en la capacidad del cristalino para
transmitir luz de longitud de onda corta, la cual es fundamental para la
estimulación óptima de las células ganglionares intrínsecamente fotosensibles
de la retina (ipRGC).7
Se ha
informado una disminución relacionada con la edad en la densidad de ipRGC.94 Desde 1986 un
estudio evidenció que en retinas de sujetos postmortem y los nervios
ópticos de los pacientes con EA tenían pérdida de RGC y axones relacionados en
ausencia aparente de angiopatía neurofibrilar o amiloide.95 Después de este
informe, otros autores mostraron la presencia de degeneración del nervio
óptico, siendo más evidente en los cuadrantes superior e inferior y en la
región foveal en tejidos postmortem de pacientes con EA.96,97 Asimismo, se ha
detectado la presencia de placas βA en retinas postmortem de estos
pacientes, utilizando tinción de Curcumina y anticuerpos anti-βA 42.98
Más
recientemente, el uso de la tomografía de coherencia óptica permitió hacer
mediciones objetivas de la capa de fibra nerviosa retiniana (RNFL) y grosor
macular para la evaluación cuantitativa in vivo de la pérdida de RGC en
EA. En este sentido, se ha reportado un adelgazamiento de RNFL en pacientes con
alzhéimer que difiere significativamente de los pacientes sanos, y esto se ha
correlacionado con el grado de deterioro cognitivo.99 A partir de los 50
años la complejidad del plexo de las ipRGC disminuye notablemente, y después de
los 70 años las dendritas muestran poca superposición con pocos contactos entre
el escaso número de las ipRGC restantes. En los trastornos neurodegenerativos
estos deterioros relacionados con la edad se exacerban.98
7.
Alteraciones del ritmo circadiano del cortisol y su
relación con la EA
Otras alteraciones de sistemas biológicos
en personas que viven con EA no están tan bien establecidas. Una variación que
ha sido el foco de una gran cantidad de investigaciones que abarcan casi cuatro
décadas es la desregulación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA)
que se manifiesta como un aumento de los niveles basales de cortisol.100
El eje
HPA es un sistema biológico que controla la función neuroendocrina, tanto
regulatoria como inducida por el estrés. En términos generales, en respuesta a
un factor estresante percibido o a una estimulación circadiana, el núcleo
paraventricular hipotalámico induce la secreción de la hormona liberadora de
corticotropina (CRH) y AVP, lo que posteriormente desencadena la liberación de
la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de la hipófisis, esencial para la
síntesis y secreción posterior del cortisol.101 Una parte de este
cortisol secretado puede atravesar la barrera hematoencefálica, donde puede
unirse a receptores de mineralocorticoides o glucocorticoides. La unión en el
hipotálamo e hipófisis inhibe directamente una mayor secreción de cortisol,
mientras que la unión en el hipocampo regula indirectamente la actividad del
eje HPA. Es esta regulación negativa indirecta del eje HPA por parte del
hipocampo la que a menudo se supone está obstaculizada en la EA.101
El
hipocampo ha sido un foco central de la investigación sobre la EA durante
décadas debido al deterioro característico de las funciones dependientes de
este.102,103 Se plantea la
hipótesis de que este daño estructural, que puede ser en sí mismo una
consecuencia de elevaciones de cortisol basal no relacionadas con la enfermedad
o que la preceden, contribuye a deterioros en la memoria episódica y puede
limitar la capacidad del hipocampo para regular negativamente la actividad del
eje HPA, lo que lleva a niveles crónicamente elevados de cortisol en personas
con EA.104 Alternativamente, los investigadores han
señalado las funciones interactivas de la arritmia circadiana y el estrés, un
impulsor de la actividad del eje HPA y, por tanto, de la secreción de cortisol
en la EA.105 En condiciones basales la señalización del
NSQ al eje HPA produce un ritmo circadiano distinto de cortisol, caracterizado
por un fuerte aumento justo después de despertar y una disminución a lo largo
del día.101
La
desregulación del eje HPA ha sido un área de interés para los investigadores de
la EA durante varias décadas, lo que ha dado como resultado una gran cantidad
de literatura que compara los niveles basales de cortisol y los patrones
circadianos entre individuos con EA y adultos cognitivamente normales. Estas
investigaciones han reportado hallazgos muy diferentes que van desde
disminuciones leves, pero no estadísticamente significativas,106 en los niveles de
cortisol en pacientes con EA hasta niveles de cortisol que son más del 150% de
los observados en adultos mayores cognitivamente normales.107
8.
Alteraciones del ritmo circadiano de la glucosa y la
insulina en la EA y su implicación en los trastornos metabólicos
La glucosa también
sigue un patrón circadiano.4 Las oscilaciones
diurnas en la tolerancia a la glucosa pueden deberse en parte a los ritmos
diurnos de la capacidad de respuesta, y a la disminución de la secreción de
insulina por las células β del páncreas, ya que los niveles de insulina en
sangre y la sensibilidad a la insulina también presentan ritmicidad circadiana.108 Además, se ha
demostrado que el glucagón y el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), ambos
necesarios para la regulación de la glucosa sanguínea, varían según los ritmos
circadianos.109,110
Numerosos
estudios han aludido que la alteración circadiana contribuye a la DM2 (diabetes
mellitus tipo 2), pues se ha demostrado que ratones con mutación en Clock
son obesos e hiperfágicos y desarrollan síndromes metabólicos que incluyen
hiperleptinemia, hiperlipidemia e hiperglucemia.108 La eliminación de
otro gen clave, Bmal1, en muchos órganos como el hígado, páncreas y
músculos, provocaría resistencia a la insulina, aumento de la tolerancia a la
glucosa e hiperglucemia.111,112 Además de los
modelos genéticos, la desalineación circadiana causada por cambios ambientales
también contribuyó a los trastornos del metabolismo de la glucosa en
investigaciones con animales y humanos. La evidencia de características comunes
entre la demencia relacionada con la edad, la resistencia a la insulina y la
diabetes lleva a la definición de la EA como la "diabetes tipo 3".113,114
La
estreptozotocina (STZ) no sólo induce diabetes al alterar la función de las
células β pancreáticas, sino que también afecta el aprendizaje/memoria y
exacerba la patología en estudios con modelos de roedores de EA.115 La biogénesis
mitocondrial parece verse alterada en condiciones diabéticas. De hecho,
utilizando un modelo in vitro de hiperglucemia/diabetes se observó un
aumento desequilibrado en los niveles de algunas proteínas clave implicadas en
la biogénesis mitocondrial, como la citocromo c oxidasa I (MTCO1), la
subunidad 1 de la NADH deshidrogenasa (ND1), canal aniónico dependiente
de voltaje (VDAC) y la subunidad A de la flavoproteína del complejo succinato
deshidrogenasa (SDHA), que afectan el ensamblaje adecuado de las
mitocondrias y contribuyen a la disfunción mitocondrial, al daño y muerte de
las neuronas. De esta forma, la acumulación de mitocondrias dañadas en las
sinapsis es responsable del aumento de los niveles de estrés oxidativo y de la
producción inadecuada de energía, lo que resulta en una disminución de la
neurotransmisión y, finalmente, un deterioro cognitivo.116
El
cerebro tiene una capacidad limitada de almacenamiento de glucosa y la función
cerebral se deteriora rápidamente cuando se reduce el suministro de esta.
Existe evidencia convincente de que el metabolismo de la glucosa en el cerebro
comienza a disminuir más de 10 años antes de que aparezcan los síntomas
cognitivos, lo que sugiere que los cambios metabólicos en el SNC están
estrechamente relacionados con la aparición de la EA.117 Se ha reportado que
el antecedente de diabetes incrementa el riesgo de padecer EA hasta en un 50%.118,119
Si
tradicionalmente se consideraba que el cerebro era independiente de la
insulina, hoy se conoce la expresión de receptores de insulina (RI) en el SNC.
Estudios en animales indican que los RI se expresan altamente en el bulbo
olfatorio, el hipocampo, la neocorteza, el hipotálamo y el cerebelo.120
La
captura neuronal de glucosa se regula principalmente a través del transportador
de glucosa 3 (GLUT-3), que se abre mediante la despolarización de los
receptores NMDA. Los RI desencadenan la señalización intracelular con un papel
sustancial en el mantenimiento de las funciones cerebrales, como la liberación
y recaptura de catecolaminas, tráfico de canales iónicos, GABA y tráfico de
membrana de los receptores de glutamato. A través de diferentes vías, la insulina
actúa como factor de crecimiento y promueve el metabolismo y la supervivencia
neuronal, la densidad sináptica y la conectividad neuronal, influyendo así en
los procesos cognitivos.121 Varias funciones
moleculares están relacionadas con la resistencia a la insulina en el cerebro,
entre ellas el aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) y la
disfunción de GLUT-4.122
Se ha
demostrado que defectos en RI localizados en la barrera hematoencefálica (BHE)
de cerebros postmortem con EA y en un modelo animal de la enfermedad
contribuyen a la resistencia a la insulina cerebral. Además, concentraciones
elevadas de βA reducen los niveles del RI-β, lo que afecta la señalización de
la insulina, así como los niveles de la proteína 1 relacionada con el receptor
de lipoproteínas de baja densidad (LRP-1), alterando el aclaramiento de βA.123 Una alteración de
la señalización de la insulina podría entonces manifestarse como DM2 a nivel
periférico, y como EA a nivel central. Por su parte los trastornos del sueño,
en especial la privación del SWS, se han relacionado con la resistencia a la
insulina y alteración de otras vías hormonales, en particular los ejes GH/IGF-1
(hormona del crecimiento/factor de crecimiento insulinoide tipo 1) y GLP-1. El
SWS normalmente aumenta la actividad del eje GH/IGF-1, esto se demostró en un
estudio en el que después de cinco días de privación de sueño se encontró
disminución de IGF-1 en sangre periférica humana, así como aumento de las
proteínas proinflamatorias.124
La
resistencia a la insulina aumenta la producción de βA en el cerebro,
estimulando a la BACE-1 y la actividad de la GSK3β, también altera la función
cerebral normal al reducir la cascada de señales de insulina, aumenta la
toxicidad del βA y acelera la hiperfosforilación de Tau. La hiperinsulinemia
podría aumentar la producción y liberación de βA, reduciendo así su
degradación. En particular, la insulina compite con βA por la actividad de la
enzima que degrada la insulina, facilitando la acumulación de βA.125,126
La
inflamación periférica y central ampliamente documentada en los trastornos del
sueño desempeña un papel en el deterioro cognitivo. La elevación de los niveles
de citoquinas proinflamatorias, simultáneo a la reducción de los mediadores
antiinflamatorios, contribuyen a un círculo vicioso de producción y acumulación
de βA.127,128
La
pérdida de sueño puede promover la deposición de placas de βA a través de la
microbiota intestinal ya que representa un factor estresante biológico que
puede inducir la activación del eje HPA, seguido de la liberación de
catecolaminas y glucocorticoides. Estas moléculas y vías, por su parte, pueden
afectar la composición general de la microbiota y la integridad de la barrera
intestinal, resultando en un "intestino permeable" más vulnerable, lo
que deja un mayor acceso de bacterias y metabolitos a la circulación sanguínea.
128,129
Una
disbiosis inducida por el sueño incluye la proliferación de patobiontes, Erysiopelotrichaceae
y Enterobacteriaceae, y la disminución de bacterias productoras de
ácidos grasos de cadena corta. En teoría, este proceso podría conducir a una
alteración de la BHE, neuroinflamación, aumento de la concentración de ROS,
menor aclaramiento y mayor depósito de βA.129
9.
Conclusiones
Las investigaciones recientes proporcionan
evidencia de una relación bidireccional entre la alteración de los ritmos
circadianos y la EA, y aunque en numerosas ocasiones la disrupción circadiana
precede clínicamente al deterioro cognitivo los mecanismos subyacentes no son
del todo conocidos. Un punto de partida pudiera ser en primera instancia la
pérdida de mecanismos protectores en el contexto del envejecimiento, lo cual
parece facilitar la acumulación patológica de agregados proteicos tóxicos,
fundamentalmente en áreas relacionadas con el control del comportamiento,
sueño/vigilia, y estructuras involucradas en la regulación hormonal. El
depósito y acumulación desmedido de agregados proteicos tóxicos en regiones
cerebrales estratégicos coexiste con la dificultad para su eliminación, lo que
proporciona un entorno inflamatorio mantenido que clínicamente se traduce en el
cuadro sintomático de estos pacientes. Una vez establecida la enfermedad per
se puede perpetuar estos mecanismos alterados. La revelación continua de la
fisiopatología en la EA ha permitido estudiar y apuntar a nuevas dianas
terapéuticas que pudieran retrasar la progresión de esta enfermedad y aumentar
la supervivencia de los pacientes después del diagnóstico.
10. Conflicto de intereses
Las autoras del artículo declaran no tener conflicto de
intereses.
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