Art�culo de revisi�n

 

 

Hormonas y neurociencias

 

Hormones and neurosciences

 

^1*Oscar Gonz�lez-Flores, ¹Marcos Garc�a-Ju�rez, ¹Raymundo Dom�nguez-Ordo�ez

¹Centro de Investigaci�n en Reproducci�n Animal. Universidad Aut�noma de Tlaxcala.

 

Este art�culo est� disponible en: https://eneurobiologia.uv.mx/index.php/eneurobiologia/article/view/2634

 

*Correspondencia: Oscar Gonz�lez-Flores. Centro de Investigaci�n en Reproducci�n Animal. Plaza Hidalgo S/N Panotla, Tlaxcala, C.P. 90140. Tel�fono: 2464621727. M�xico. Email: oglezflo@gmail.com

 

DOI: https://doi.org/10.25009/eb.v15i39.2634

 

Recibido: 30 julio, 2024 | Aceptado: 21 octubre, 2024

 

 

Resumen

En esta revisi�n se describen algunos aspectos para comprender los efectos de las hormonas y su efecto en el funcionamiento cerebral, utilizando para ello el estudio de la conducta sexual femenina (CSF). Las hormonas esteroides, como el estradiol (E₂) y la progesterona (P), juegan un papel importante en el desarrollo y la expresi�n de dicha conducta. Por ejemplo, se conoce que el E₂ prepara al sustrato neural involucrado en la regulaci�n de la CSF (�rea pre�ptica; APO o el hipot�lamo; HT, etc.) mientras que la P es quien dispara la expresi�n de dicha conducta. Adem�s, se ha planteado que compuestos con diferentes estructuras qu�micas como: p�ptidos (hormona liberadora de gonadotropinas; GnRH, leptina, apelina-13), aminas biog�nicas (adrenalina), prostraglandina E₂ (PGE₂), segundos mensajeros (adenos�n monofosfato c�clico; AMPc, guanos�n monofosfato c�clico; GMPc, etc.), pueden sustituir al efecto inductor de la P sobre la expresi�n de la CSF. Adem�s, se describen algunos estudios realizados desde un punto de vista hormonal y celular en roedores, los cuales han contribuido al entendimiento de la fisiolog�a reproductiva. Tambi�n se describen algunos de los mecanismos intracelulares involucrados en la regulaci�n de la expresi�n de dicho comportamiento como: a) la fosforilaci�n de prote�nas, b) los efectos de leptina y apelina-13, y su posible comunicaci�n cruzada con hormonas esteroides. Finalmente, c) describiremos c�mo los astrocitos, al liberar neurotransmisores en respuesta a diversas hormonas, podr�an modular a las neuronas del HT involucradas en la liberaci�n de la GnRH, misma que se encuentra en sincron�a con la expresi�n de la CSF.

 

Palabras clave: Lordosis; hormonas; receptor a estr�genos (RE); receptor a progesterona (RP).

 

Abstract

This review describes some aspects to understand the effects of hormones and their impact on brain function, using the study of female sexual behavior (FSB) as a framework. Steroid hormones, such as estradiol (E₂) and progesterone (P), play an important role in the development and expression of this behavior. For example, E₂ is known to prepare the neural substrate involved in regulating FSB (preoptic area; POA or ventromedial hypothalamus; VMH, etc.), while P triggers the expression of this behavior. Furthermore, it has been suggested that compounds with different chemical structures, such as peptides (gonadotropin-releasing hormone; GnRH, leptin, apelin), biogenic amines (adrenaline), prostaglandin E₂ (PGE₂), and second messengers (cyclic adenosine monophosphate; cAMP, cyclic guanosine monophosphate; cGMP, etc.), could substitute for the inductive effect of P on the expression of FSB. Additionally, some studies conducted from a hormonal and cellular perspective in rodents are described, which have contributed to the understanding of reproductive physiology. The review also outlines some of the intracellular mechanisms involved in regulating the expression of this behavior, such as a) protein phosphorylation, b) the effects of leptin and apelin-13, and their possible cross-communication with steroid hormones. Finally, c) we will describe how astrocytes, by releasing neurotransmitters in response to various hormones, could modulate the VMH neurons involved in the release of GnRH, which is synchronized with the expression of FSB.

 

Keywords: Lordosis; hormones; estrogen receptor (ER); progesterone receptor (PR).

 

 

1.  Introducci�n

1.1. Definici�n de hormonas

A principios del siglo XX (en 1905), el fisi�logo brit�nico Ernest Starling¹ defini� el concepto moderno de �hormona�. As�, las hormonas son sustancias qu�micas producidas por gl�ndulas endocrinas que son liberadas y transportadas por el torrente circulatorio hasta tejidos distantes capaces de reconocerlas, ya que presentan receptores espec�ficos para cada hormona y de esa manera regulan las funciones fisiol�gicas.

A trav�s de las hormonas, las gl�ndulas endocrinas pueden comunicarse con las c�lulas de diversas maneras, por ejemplo, dependiendo de la distancia que exista entre la c�lula emisora y la receptora, as� como del medio a trav�s del cual se transmite el mensaje.² En el contexto de las neurociencias, las hormonas desempe�an un papel fundamental en la modulaci�n de la funci�n cerebral y en consecuencia en el comportamiento, el estado de �nimo y las funciones cognitivas.³ Esta revisi�n explora c�mo las hormonas interact�an con el cerebro, proporcionando una visi�n de su influencia en la salud y el comportamiento animal y humano.

 

1.2. Definici�n de hormonas

Los diferentes tipos de comunicaci�n hormonal se han clasificado en endocrina, autocrina, paracrina y neuroendocrina. a) En la comunicaci�n endocrina, las hormonas son liberadas por gl�ndulas de secreci�n interna, es decir, liberan su contenido directamente al torrente sangu�neo, a trav�s del cual viajan hasta sus c�lulas diana, es decir, c�lulas que contienen receptores que reconocen a la hormona. b) En la comunicaci�n autocrina, las hormonas act�an sobre las mismas c�lulas que las producen para autorregular las funciones celulares en procesos como el crecimiento celular y la respuesta inmune.

c) La comunicaci�n paracrina implica la liberaci�n de hormonas que act�an sobre c�lulas vecinas a la gl�ndula que las secret�. Por lo tanto, las hormonas no viajan a trav�s del torrente sangu�neo, sino al espacio intercelular para alcanzar sus c�lulas diana cercanas. d) La comunicaci�n neuroendocrina es una combinaci�n de se�alizaci�n neural y endocrina. As�, las neuronas liberan hormonas directamente al torrente circulatorio (por ejemplo, el sistema porta/hipofisiario) en respuesta a est�mulos nerviosos.

 

2.   Objetivo

La presente revisi�n tiene como objetivo describir los mecanismos celulares activados por diferentes hormonas en la facilitaci�n de la CSF.

 

3.  Materiales y m�todos

Para la realizaci�n de este art�culo de revisi�n, se incluyeron art�culos originales y revisiones referentes a los mecanismos celulares involucrados en el despliegue de la CSF. Los criterios de inclusi�n para la b�squeda de informaci�n involucr�: a) palabras clave como lordosis, proceptividad, conducta sexual femenina, RE, receptor a progesterona, leptina, apelina-13, receptores membranales, GnRH, PGE₂, cinasas, HT, APOm. b) la b�squeda de art�culos y revisiones de relevancia en PubMed, as� como la consulta de los art�culos directamente en la revistas indizadas o libros de reconocido prestigio, mismos que pueden ser revisados a detalle en la secci�n de �Referencias� de esta misma revisi�n. Por lo tanto, se ha seleccionado cuidadosamente un total de 50 publicaciones, que incluyen desde aquellos que por su relevancia se han convertido en literatura cl�sica y que fueron publicados desde inicios del siglo XX hasta aquellos art�culos novedosos que han sido publicados en el 2023. La exclusi�n de literatura se bas� en el criterio de no contemplar aquellas publicaciones que poseen poca o nula relaci�n con el estudio de la CSF.

 

4.  Tipos de hormonas y sus funciones

Las hormonas se clasifican de acuerdo a su estructura qu�mica y funci�n en tres categor�as; a) esteroideas como la testosterona, el E₂ o la P, �stas son derivadas del colesterol y pueden regular el metabolismo, la respuesta al estr�s y el desarrollo sexual. Por otro lado, b) las hormonas pept�dicas, como: GnRH, oxitocina, vasopresina, leptina o apelina-13 est�n compuestas de amino�cidos, formando cadenas pept�dicas cortas. �stas regulan procesos como la ovulaci�n, las contracciones uterinas, la presi�n arterial o la regulaci�n energ�tica, etc. Por �ltimo, c) las monoaminas, como las catecolaminas, son derivadas de amino�cidos y est�n involucradas en la respuesta de "lucha o huida", as� como en la regulaci�n del estado de �nimo y la atenci�n.

 

5.  La conducta sexual femenina como modelo de estudio

El estudio de la CSF es un �rea de investigaci�n rica y diversa que puede ser abordada desde m�ltiples perspectivas. A continuaci�n, se describen diferentes enfoques para estudiar este comportamiento, los cuales incluyen: el estrictamente conductual, el comparativo, el hormonal y el an�lisis de mecanismos neuroendocrinos, celulares y moleculares.

 

5.1. Enfoque conductual

El enfoque conductual estudia la CSF sin profundizar en los mecanismos fisiol�gicos subyacentes. Este enfoque incluye la observaci�n de los patrones de comportamiento sexual como la receptividad, la proceptividad y la selectividad de pareja.⁴ Ejemplos caracter�sticos incluyen la forma en c�mo las hembras muestran disposici�n para aparearse y c�mo eligen a sus parejas. El condicionamiento sexual es un enfoque que ayuda en la exploraci�n de c�mo diferentes est�mulos ambientales o sociales influyen en el comportamiento sexual.⁵ Para este enfoque se utilizan estrategias de recompensas o castigos que pueden modificar la frecuencia de comportamientos espec�ficos. Un ejemplo de estudio es que la presencia de machos en diferentes condiciones ambientales afecta la disposici�n de las hembras en los comportamientos de cortejo para copular con el macho.

 

5.2. Enfoque comparativo

El enfoque comparativo explora la CSF en diferentes especies para identificar similitudes y diferencias que pueden proporcionar informaci�n sobre la evoluci�n y la biolog�a de esos comportamientos.⁶ Adem�s, con este enfoque se puede estudiar la evoluci�n del comportamiento, identificando los factores evolutivos y biol�gicos que han influido en la aparici�n y persistencia de ciertos comportamientos sexuales a lo largo del tiempo en distintas especies.

 

5.3. Enfoque hormonal

Este enfoque investiga c�mo las hormonas influyen en la CSF, considerando tanto las hormonas producidas por el sistema endocrino como las producidas en el cerebro (neurohormonas).³ Incluye el estudio de las fluctuaciones hormonales durante el ciclo menstrual (en las mujeres) o estral (en hembras de mam�feros inferiores) y c�mo �stas afectan la CSF. Adem�s, las hormonas se pueden administrar de manera ex�gena en animales que fueron desprovistos de sus g�nadas y con ello poder observar sus efectos facilitadores o inhibidores sobre la CSF. El caso m�s representativo es el efecto sin�rgico que ejerce la administraci�n de E₂ seguida h despu�s de la P.

 

5.4. Enfoque neuroendocrino, celular y molecular

Este enfoque estudia los mecanismos fisiol�gicos subyacentes que regulan la CSF, incluyendo los sistemas neuroendocrinos, en donde �reas cerebrales (HT y APO) y las g�nadas (ovarios, test�culos) interact�an para regular dicho comportamiento.^3,7 Los mecanismos celulares y moleculares analizan c�mo los neurotransmisores (oxitocina, dopamina, noradrenalina, GnRH, entre otras) y los receptores hormonales en las c�lulas del cerebro influyen modulando la CSF. Tanto las observaciones conductuales comparativas, hormonales y moleculares proporcionan una visi�n objetiva que revela aspectos visibles del comportamiento, as� como los procesos fisiol�gicos subyacentes.

 

6.  Estudio de la conducta sexual femenina en las ratas

En las ratas, el estudio de la CSF se puede dividir en dos componentes principales: la proceptividad y la receptividad.⁴ Ambos comportamientos se encuentran estrechamente influenciados por las hormonas sexuales, principalmente el E₂ y la P. Por ejemplo, la proceptividad se refiere a las conductas estereotipadas que la hembra realiza y que son dirigidas hacia un macho para atraerlo y motivarlo para que lleve a cabo el apareamiento. Estas conductas incluyen: brincos sobre sus cuatro patas (hopping), carreras r�pidas y cortas en forma de zigzag (darting), las cuales son promovidas por la presencia del macho. Adem�s, durante esta etapa, la hembra puede realizar otra conducta que consiste en el movimiento de alta frecuencia de la cabeza, lo que provoca la vibraci�n de las orejas (ear wiggling). As� mismo, la hembra muestra un mayor acercamiento hacia el macho para que con ello �l pueda identificar su estado reproductivo.

Por otro lado, la receptividad se refiere a la disposici�n que muestra la hembra para aceptar la monta del macho. En las ratas, el componente conductual m�s representativo del estado receptivo que presenta la hembra es a trav�s de la adopci�n de la postura de lordosis (CL, un arqueamiento de la columna dorsolumbar y la elevaci�n de la pelvis; Figura 1), lo que facilita la intromisi�n peneana en la vagina. Por lo tanto, esta postura es esencial para el apareamiento y el �xito reproductivo.

 

6.1. Influencia hormonal

Los comportamientos proceptivos y receptivos en las ratas est�n regulados por fluctuaciones en los niveles hormonales, particularmente del E₂ y la P.^3,7,8 El E₂ inicialmente sensibiliza las �reas cerebrales involucradas en el despliegue de dichas conductas (APO, HT, etc.) al aumentar la s�ntesis de los RP y de otras mol�culas; adem�s, incrementa la sensibilidad al est�mulo t�ctil en la regi�n lumbar, lo que es crucial para la aparici�n de la CL. Esta �ltima hormona tambi�n incrementa las conductas proceptivas y facilita la secreci�n de feromonas que atraen al macho y antes de la ovulaci�n alcanzan su m�ximo nivel, lo que coincide con el despliegue de la CSF.

Por otro lado, la P act�a en combinaci�n con el E₂ para modular la expresi�n de la CSF. Despu�s del pico de E₂ existe un aumento en la secreci�n de P que es la responsable de que se produzca la receptividad al unirse sobre sus receptores intracelulares sintetizados previamente por el E₂.

Despu�s de la ovulaci�n, tanto en las ratas como en otras especies, los niveles altos de P pueden disminuir la receptividad, as� como la proceptividad. Este fen�meno prepara a la hembra para una posible gestaci�n, en caso de que haya ocurrido la fecundaci�n durante el per�odo f�rtil. En esta etapa, la P cumple un papel crucial en la preparaci�n del �tero y el mantenimiento del embarazo, por lo que una disminuci�n en los comportamientos proceptivos y receptivos ayuda a asegurar que las condiciones sean �ptimas para el desarrollo de los embriones si ocurre la fertilizaci�n.

 

 

 

 

 

7.  Comunicaci�n cruzada entre hormonas con diferentes estructuras qu�micas y diferentes mecanismos celulares

En la d�cada de los 80�s, el grupo del Dr. Beyer propuso un modelo unitario para explicar c�mo la P y hormonas de origen no esteroidal podr�an facilitar la CSF.⁹ Este modelo propone que uno de los pasos cruciales es el efecto preparador que ejerce el E₂ en la producci�n de prote�nas espec�ficas, relacionadas con la excitabilidad neuronal. Se conoce que el E₂, a menos que se administre en grandes cantidades o dosis repetidas, no facilita la CL en ratas ovariectomizadas, sugiriendo que la mayor�a de esas prote�nas sintetizadas por E₂ se encuentran en un estado "inactivo" debido a su conformaci�n, composici�n qu�mica o ubicaci�n.

La inducci�n de la CL por grandes cantidades de E₂ podr�a ser el resultado de una s�ntesis anormalmente alta de prote�nas inducidas por estr�genos, lo que genera un n�mero "cr�tico" de prote�nas activas suficientes para iniciar la CL. Sin embargo, en condiciones normales se requiere una hormona disparadora adicional para activar dichas prote�nas inactivas.

La activaci�n de las prote�nas implica procesos como cambios en la conformaci�n de la prote�na (procesos alost�ricos) o modificaciones en su composici�n qu�mica, como la fosforilaci�n, metilaci�n, acetilaci�n, glucosilaci�n y fosforilaci�n.¹⁰ Por lo tanto, se ha propuesto que la fosforilaci�n de prote�nas es el principal mecanismo mediante el cual diversas hormonas regulan eventos intracelulares en c�lulas de mam�feros. Adem�s, se ha demostrado que dicha fosforilaci�n de prote�nas regula aspectos clave de la neurotransmisi�n, como la conductancia i�nica, la liberaci�n de neurotransmisores y la activaci�n de la tirosina hidroxilasa (enzima limitante en la bios�ntesis de catecolaminas).

En dicho modelo, las prote�nas cinasas, enzimas clave en la fosforilaci�n de prote�nas, son activadas espec�ficamente por varios segundos mensajeros, incluyendo AMPc, GMPc, p�ptidos, calcio y fosfol�pidos. As�, las hormonas desencadenantes estimulan directa o indirectamente estas prote�nas cinasas, promoviendo la fosforilaci�n y la activaci�n de las prote�nas inactivas inducidas por estr�genos.⁹

El AMPc es particularmente importante como mediador para muchas hormonas y se considera crucial en la mediaci�n propuesta de la fosforilaci�n de las prote�nas inactivas inducidas por estr�genos. En ese sentido se ha observado que E₂, GnRH, PGE₂, noradrenalina y α-hormona estimulante de los melanocitos, aumentan los niveles de AMPc en el tejido cerebral. Cabe se�alar que, durante el proestro, cuando los niveles de P, GnRH o PGE₂ aumentan, tambi�n se produce un incremento concomitante del AMPc en el HT.^8,9

Se ha demostrado que tanto los derivados del AMPc, como los nucle�tidos de guanosina y el forskolin, inducen CL en ratas ovariectomizadas tratadas con benzoato de estradiol (BE).^11,12 Estos efectos fueron observados cuando se administraron tanto localmente en el hipot�lamo ventromedial (HVM) o sist�micamente. Adem�s, el tratamiento con inhibidores de fosfodiesterasas, como la teofilina, la cafe�na y la metil-isobutilxantina, que aumentan los niveles de AMPc al interferir con su descomposici�n, potenciaron los efectos de dosis sub�ptimas de GnRH y P.^7,8,9

Estos datos respaldan la hip�tesis de que el paso cr�tico en la facilitaci�n de la lordosis es la fosforilaci�n de las prote�nas inactivas inducidas por estr�geno, las cuales son mediadas por la activaci�n de prote�nas cinasas dependientes de AMPc en las neuronas del HVM. Adem�s, se ha propuesto que otras cinasas, como la cinasa activada por mit�geno (MAPK) tambi�n pueden facilitar la CL (Figura 2).⁸

 

8.   El receptor de la progesterona

Se han descrito principalmente dos isoformas intracelulares del RP en el cerebro: la RP-A y RP-B. Ambas isoformas median los efectos de la P en diferentes procesos fisiol�gicos. La RP-B se localiza abundantemente en el �rea tegmental ventral mientras que la expresi�n de la RP-A es relativamente baja o ausente. Esta �rea modula los comportamientos relacionados con la recompensa, como la adicci�n a las drogas y la b�squeda de recompensas naturales.¹³ Ambas isoformas del RP tambi�n se expresan en el n�cleo anteroventral periventricular, el cual est� involucrado en la regulaci�n de la fisiolog�a reproductiva como la secreci�n de GnRH durante el ciclo estral y menstrual en mujeres. Por otra parte, en el �rea pre�ptica media (APOm) se ha demostrado que los niveles de RPs var�an a lo largo de las diferentes etapas del ciclo reproductivo.¹⁴ De igual manera, la expresi�n de ambas isoformas del RP se han encontrado en el n�cleo arqueado, el cual est� asociada con la regulaci�n de las funciones reproductivas.^7,15 Sin embargo, la expresi�n m�s abundante tanto de la RP-A como de la RP-B es en el HVM, el cual est� involucrado en la regulaci�n del equilibrio energ�tico, la alimentaci�n, el comportamiento sexual y la agresi�n.^16,17

Por �ltimo, cabe mencionar que la expresi�n de la RP-A y la RP-B puede variar en cada regi�n cerebral dependiendo del sexo, el estado hormonal y la etapa de desarrollo, ya que estas isoformas del RP pueden estar involucrados en funciones espec�ficas relacionadas con alguna regi�n cerebral particular e interactuar con otras v�as de se�alizaci�n y sistemas de neurotransmisores para mediar sus efectos.

 

 

9.   Participaci�n de la v�a MAPK/proteosoma 26S en la inhibici�n secuencial

El proteosoma es un complejo proteico en forma de barril que se encuentra en todas las c�lulas eucariotas, arqueas y algunas bacterias. Su funci�n principal es la degradaci�n de prote�nas da�adas o innecesarias, mediante un proceso llamado prote�lisis. Este proceso es crucial para mantener la homeostasis de prote�nas dentro de la c�lula, elimin�ndolas cuando ya no son funcionales o que podr�an ser perjudiciales. El proteosoma tambi�n juega un papel importante en la regulaci�n de diversos procesos celulares, como la divisi�n celular, la respuesta al estr�s y la expresi�n g�nica.¹⁸

Este organelo se encuentra compuesto por una estructura cil�ndrica, conocida como la part�cula 20S, que contiene m�ltiples sitios catal�ticos; adem�s, incluye dos unidades reguladoras, la 19S y la 11S, unidas a ambos lados de la part�cula 20S. La subunidad 19S es la m�s abundante de las dos y juega un papel crucial en la degradaci�n de prote�nas. Las prote�nas destinadas a la degradaci�n deben ser modificadas primero con m�ltiples mol�culas de ubiquitina, formando una cadena de poliubiquitina reconocida por la unidad reguladora 19S. Una vez unida a la subunidad 19S, la prote�na ubiquitinada es translocada a la c�mara catal�tica 20S para su degradaci�n. La eliminaci�n de la cadena de poliubiquitina es esencial en la degradaci�n de prote�nas.¹⁸

Como ya fue mencionado, el RP desempe�a un papel fundamental en la fisiolog�a reproductiva; sin embargo, al igual que toda prote�na, es degradado. La degradaci�n del RP, una vez que ha cumplido su funci�n, ocurre cuando se produce su fosforilaci�n en la serina-294 y su ubiquitinaci�n, permitiendo que sea reconocido por el proteosoma y en consecuencia lo conduce a la degradaci�n.

Para investigar la participaci�n de la v�a prote�na cinasa activada por mit�geno (MAPK, del ingl�s mitogen activated protein kinase) y el sistema proteosoma 26S en la regulaci�n del comportamiento sexual inducido por P en hembras, en nuestro laboratorio utilizamos el modelo de la inhibici�n secuencial (IS) de la CSF en la rata. Este modelo se puede inducir en ratas ovariectomizadas y tratada con BE, en donde la administraci�n inicial de P (40 horas (h) despu�s) facilita la expresi�n de la CSF (lordosis y proceptividad); sin embargo, si a esas ratas se les administra una segunda dosis de P, de 24-36 h despu�s, ya no se presenta la CL sino la IS. Este per�odo refractario se ha correlacionado con la reducci�n en los niveles de RPs en el HT y el APOm.¹⁹ As�, utilizamos ratas ovariectomizadas, pretratadas con BE, mismas que recibieron una infusi�n directamente en el ventr�culo lateral del cerebro, del inhibidor de la MAPK, el PD98059, 30 min antes de la administraci�n sist�mica de P. Se evalu� la lordosis 4 h m�s tarde y 24 h despu�s de una segunda inyecci�n de P.²⁰ Los resultados mostraron que el inhibidor de la MAPK, administrado antes de la primera inyecci�n de P, inhibi� la facilitaci�n de la CSF al ser evaluada 4 h despu�s; sin embargo, la segunda dosis de P no indujo IS; es decir, promovi� la expresi�n de la CL, contrario a lo que se esperar�a. Adicionalmente, para investigar la participaci�n del proteosoma 26S en la regulaci�n de la CL, hembras ovariectomizadas fueron inyectadas con P sola o con P m�s los inhibidores del proteosoma 26S, el PSI (del ingl�s proteasome inhibitor) o el TLCK (del ingl�s trypsin-like serine proteases). Interesantemente, durante la prueba de IS en las ratas que recibieron P sola, la lordosis y proceptividad permanecieron inhibidas, tal y como se esperaba.²⁰ Interesante fue el resultado en donde las hembras que recibieron cualquier inhibidor del proteosoma 26S simult�neamente con la primera inyecci�n de P, no mostraron IS despu�s de la segunda dosis de P. Adem�s, el an�lisis con western blot revel� que la primera inyecci�n de P redujo el contenido de RP en el HT y la administraci�n de inhibidores del proteosoma evit� la degradaci�n de los RP tanto en el APOm como en el HT. Estos resultados sugieren que el sistema del proteosoma 26S regula la CL al modular el contenido de RP en el HT y el APOm; adem�s, proporcionan evidencia de que la fosforilaci�n del RP, dependiente de MAPK, activa los RP para la expresi�n de la CSF en ratas ovariectomizadas tratadas con E₂. Sin embargo, es importante se�alar que los RPs, al ser fosforilados por la MAPK, se convierten en sustratos para la ubiquitinaci�n, es decir, el proceso los marca para ser degradados por el sistema del proteosoma 26S.^21,22

Se puede concluir que la fosforilaci�n del RP dependiente de MAPK y la degradaci�n por el sistema del proteosoma 26S abre un �rea de investigaci�n para estudios terap�uticos, como el c�ncer inducido por hormonas esteroides.

 

10.  V�as de se�alizaci�n de la Src tirosina cinasa y la MAPK

La tirosina cinasa Src es una prote�na presente en todas las c�lulas eucariotas y se considera un componente clave en la integraci�n de la se�alizaci�n de esteroides y los factores de crecimiento intracelulares. La enzima responde a est�mulos externos como factores de crecimiento, citocinas, mol�culas de adhesi�n y ant�genos.²³

La cinasa Src est� constituida por los dominios SH3, SH2 y el dominio de cinasa (SH1) y un dominio SH4 ubicado en el extremo N-terminal, el cual fija a la enzima en la membrana celular. Una caracter�stica estructural de la cinasa Src es que presenta una cola C-terminal corta, en la que se localiza la tirosina 527, que al estar fosforilada sirve como pseudo-sustrato para el dominio SH2. La desfosforilaci�n de esta tirosina, por una tirosina fosfatasa, resulta en la activaci�n de la cinasa a trav�s de la p�rdida de interacciones intramoleculares de los dominios SH2 y SH3.²⁴ Adem�s, la fosforilaci�n de la tirosina 416 es necesaria para la activaci�n del dominio de cinasa de la Src, lo que conduce a la activaci�n de la cascada MAPK, una v�a de se�alizaci�n crucial que se produce desde las levaduras hasta los humanos, desempe�ando un papel en la mayor�a de los procesos celulares, incluyendo la diferenciaci�n, proliferaci�n, crecimiento y supervivencia celular.

La activaci�n de la MAPK ocurre mediante la fosforilaci�n de diferentes secuencias de MAPK: prote�na cinasa cinasa cinasa activada por mit�geno (MAPKKK), prote�na cinasa cinasa activada por mit�geno (MAPKK) y MAPK, siendo esta �ltima la que finalmente fosforila diferentes prote�nas. A trav�s de mecanismos activos de exportaci�n e importaci�n, los RE y RP pueden viajar desde el n�cleo al citoplasma celular. En sistemas in vitro, como cultivos celulares, se ha demostrado que el RP interact�a con el dominio SH3, mientras que el RE interact�a con el dominio SH2 de la prote�na cinasa Src, activando la v�a de se�alizaci�n Src/Ras/Raf/MAPK.^25,26

Migliaccio y cols.,²⁶ fueron los primeros en demostrar que la activaci�n de la MAPK por E₂ ocurre a trav�s de la modulaci�n dependiente de Src, ya que el tratamiento con dos antiestr�genos (OH-Tamoxifen e ICI 182,780) bloque� dicha activaci�n. Experimentos para estudiar la interacci�n prote�na-prote�na, utilizando prote�nas end�genas y ex�genas en un sistema libre de c�lulas, mostraron la interacci�n de Src-RP con RE, concluyendo que el RE es necesario para la interacci�n RP-Src y la posterior activaci�n de la MAPK. Adem�s, Boonyaratanakornkit y cols.,²⁵ mostraron que el RP es una prote�na de anclaje para RE y Src. Por ejemplo, el RP establece interacciones con la Src a trav�s de su dominio rico en prolina, en el N-terminal del receptor con el sitio SH3 de Src, y con el RE (en la fosfotirosina 537) en el dominio de interacci�n (ERID) ubicado en el dominio de uni�n al ligando del receptor.

Basado en esos hallazgos, nuestro laboratorio propuso que el complejo Src/RP/MAPK es crucial en la regulaci�n de la CL. As�, la administraci�n intraventricular de PP2, un inhibidor espec�fico de la cinasa Src, redujo la CL inducida por esteroides (E₂, P, 5α-DHP, 5α,3α-Pgl, 5β-DHP y 5β,3β-Pgl), p�ptidos (leptina, GnRH), PGE2 y por la estimulaci�n vaginocervical en ratas pretratadas con BE.^27-30 Por lo tanto, esos agentes al actuar a trav�s de mecanismos directos e indirectos, estimulan los receptores de membrana acoplados a prote�nas G (GPCR, del ingl�s G protein coupled receptor) ubicados en la membrana activando a la Src. La se�alizaci�n de Src a trav�s del sistema MAPK ocurre en un contexto de complejo multiprote�nico con ambos RE y RP actuando como engranajes para activar una variedad de efectores enzim�ticos. En apoyo de esta hip�tesis, la infusi�n tanto de PP2 como de PD98059, en el HVM, bloque� la facilitaci�n de la lordosis inducida por el tratamiento con E₂ en ratas pretratadas con BE.^27-30

 

11.  Adipocinas

Las adipocinas son p�ptidos peque�os que se encuentran en diversos organismos y tienen funciones biol�gicas importantes. No existe una sola estructura de las adipocinas, ya que el t�rmino se refiere a una clase de p�ptidos m�s que a una mol�cula espec�fica principalmente sintetizada en el tejido adiposo. Los receptores de las adipocinas pueden variar seg�n el tipo espec�fico de adipocina, generalmente son GPCR10.

Las adipocinas pueden participar en procesos como la regulaci�n del sistema cardiovascular, el metabolismo y la inflamaci�n; en el SNC, las adipocinas pueden estar involucradas en la modulaci�n de la neurotransmisi�n, la neuroprotecci�n y la regulaci�n del apetito. Algunas de las adipocinas m�s estudiadas son la leptina y la apelina.

 

11.1. Leptina

La leptina es una hormona proteica de 16 kDa, compuesta por 167 amino�cidos, producida principalmente por los adipocitos. El receptor de la leptina es el receptor Ob-R, que pertenece a la familia de receptores de citocinas. Existen varias isoformas del receptor de leptina (Ob-Ra, Ob-Rb, etc.), siendo la isoforma Ob-Rb la m�s funcional en t�rminos de se�alizaci�n intracelular.³¹ La leptina juega un papel crucial en la regulaci�n del balance energ�tico al inhibir el hambre, lo cual disminuye la ingesta de alimentos y aumenta el gasto energ�tico. Tambi�n est� involucrada en la regulaci�n del metabolismo de la glucosa y los l�pidos, la funci�n reproductiva y el sistema inmunol�gico.³²

En el SNC, la leptina act�a principalmente en los n�cleos hipotal�micos para regular el apetito y el gasto energ�tico. Esta hormona se une a sus receptores en el HT, lo que desencadena una cascada de se�alizaci�n que inhibe las neuronas orexig�nicas (que estimulan el apetito) y activa las neuronas anorexig�nicas (que suprimen el apetito).

 

11.1.1. Mecanismos intracelulares activados por leptina

La leptina, al unirse a su receptor Ob-Rb, provoca la activaci�n de se�ales intracelulares como: a) la v�a de la JAK2/STAT3 comenzando por la autofosforilaci�n de la tirosina cinasa Janus 2 (JAK2), la cual fosforila y activa los factores de transcripci�n STAT3 (transductor de se�ales y activador de la transcripci�n), los cuales al ser fosforilados se dimerizan y translocan al n�cleo para regular la expresi�n g�nica. b) induce la fosforilaci�n de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) que posteriormente conduce a la activaci�n de la prote�na cinasa B. Esta v�a es importante para la regulaci�n del metabolismo de la glucosa y la supervivencia celular. c) la activaci�n de la JAK2 estimula la v�a de la MAPK, espec�ficamente ERK1/2, lo que influye en la proliferaci�n y diferenciaci�n celular.³²

 

11.1.2. Efectos de la leptina sobre la expresi�n de la conducta de lordosis

La leptina ha sido estudiada abundantemente como reguladora de la saciedad; sin embargo, tambi�n se conoce que regula la expresi�n de CSF en roedores de una manera que parece depender del estado metab�lico o nutricional del animal.^28,33,34 As�, la leptina facilita la CSF en h�mster hembras alimentadas ad libitum; sin embargo, cuando los animales son privados de alimento, la leptina inhibe la lordosis.³⁴ Por el contrario, en ratas Zucker gen�ticamente obesas tratadas con E₂ y P, la leptina administrada intracerebralmente no aument� la lordosis e inhibi� la proceptividad.³³ Estos estudios sugieren que esta hormona pueden tener efectos facilitadores o inhibidores sobre la CSF de los roedores, dependiendo de su estado metab�lico o nutricional.

Existen pocos estudios sobre los efectos moduladores de la leptina sobre la expresi�n de la CL en ratas alimentadas ad libitum. Experimentos realizados en nuestro laboratorio mostraron que las dosis de 1 y 3 �g indujeron CL de manera significativa a los 60 min despu�s de la inyecci�n, observ�ndose una respuesta m�xima a los 120 min, pero sin inducir alg�n comportamiento proceptivo con ninguna de las dosis utilizadas en ninguno de los tiempos probados.³⁵ La observaci�n de que la leptina puede facilitar la CL mientras inhibe el comportamiento proceptivo indica que esta hormona puede disociar directa o indirectamente los mecanismos neurales subyacentes a la CSF en la rata hembra.

 

11.2. Apelina-13

La apelina-13 es un p�ptido de 77 amino�cidos, derivado de un precursor m�s grande llamado preproapelina. Las formas activas m�s comunes de la apelina son a) apelina-36, b) apelina-17 y apelina-13, dependiendo del procesamiento proteol�tico que sufra su precursor. El receptor de la apelina-13 es el receptor APJ, un GPCR. Esta hormona tiene m�ltiples funciones en el sistema cardiovascular, incluyendo la regulaci�n de la presi�n arterial y el volumen sangu�neo. Tambi�n juega un papel en la homeostasis de l�quidos y en la funci�n del miocardio. En el SNC, la apelina-13 est� implicada en la regulaci�n del balance energ�tico, el comportamiento de la ingesta de alimentos y la neuroprotecci�n. Adem�s, se conoce que tanto la apelina-13 como su receptor APJ est�n distribuidos en varias regiones del cerebro, incluyendo el HT, donde contribuye a la regulaci�n del apetito.³⁶

 

11.2.1. Mecanismos intracelulares activados por apelina-13

La apelina-13 ejerce efectos tanto vasodilatadores como vasoconstrictores dependiendo del contexto fisiol�gico y patol�gico. En general, en un endotelio sano los efectos vasodilatadores de la apelina suelen predominar. En este sentido, estimula la vasodilataci�n del m�sculo liso a trav�s de la producci�n de �xido n�trico en las c�lulas endoteliales. Intracelularmente, activa a la Akt y PKC en las c�lulas endoteliales, favoreciendo la relajaci�n del m�sculo liso y la dilataci�n de los vasos sangu�neos. Adem�s, disminuye la concentraci�n de calcio intracelular en las c�lulas del m�sculo liso vascular, lo que lleva a la relajaci�n muscular y, por ende, a la vasodilataci�n.³⁶

Durante la vasoconstricci�n, la apelina-13 puede activar a la fosfolipasa C, que conduce a la producci�n de trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 incrementa la liberaci�n de calcio de los reservorios intracelulares, promoviendo la contracci�n del m�sculo liso y la vasoconstricci�n.³⁶ Adem�s, al activar a la PKC regula la contracci�n del m�sculo liso vascular y puede inducir vasoconstricci�n. En ciertas condiciones, la apelina-13 puede aumentar la concentraci�n de calcio intracelular en las c�lulas del m�sculo liso vascular, favoreciendo la contracci�n.

La apelina-13 tambi�n puede facilitar la CL modulando la actividad del eje hipot�lamo-hip�fisis-gonadal. En ratas OVX tratas con BE, la administraci�n de apelina-13 facilita la CL de manera dual�stica ya que una dosis intermedia de 0.75 �g fue la que indujo la mayor respuesta conductual (similar a la ejercida por la P), mientras que la dosis de 1.5 �g indujo CL marginal.³⁷ Adem�s, la CL inducida por apelina-13 est� relacionada con la v�a de �xido n�trico, ya que la administraci�n de varios inhibidores de esta v�a bloquearon la CL inducida por este p�ptido.³⁸

 

12.  Papel de los astrocitos en la regulaci�n de la lordosis

Estudios recientes han mostrado que los astrocitos contribuyen a la regulaci�n de la CL. Los astrocitos son c�lulas gliales que forman parte del SNC, las cuales pueden modular la actividad de las neuronas liberadoras de GnRH ya que responden a los niveles de hormonas esteroides como E₂ y P, liberando a los neurotransmisores, glutamato y GABA, y neuromoduladores que alteran la actividad de las neuronas liberadoras de GnRH.³⁹

Los esteroides regulan la expresi�n g�nica en los astrocitos, influenciando sus respuestas fisiol�gicas y patol�gicas.⁴⁰ Adem�s, liberan factores de crecimiento y citocinas que afectan la funci�n, la supervivencia neuronal⁴¹ y modulan la s�ntesis de otros esteroides, como la producci�n de P en respuesta a E₂.⁴² Micevych y Sinchak⁴³ propusieron que el E₂ induce la s�ntesis de P en astrocitos hipotal�micos, estimulando la secreci�n de GnRH y regulando la CL. Durante el proestro, el E₂ activa mERα en astrocitos hipotal�micos, iniciando una cascada que resulta en la producci�n de neuro P, activando la se�alizaci�n PR-Src en neuronas productoras de kisspeptinas (Kiss). Neuro P y E₂ inducen la liberaci�n de Kiss, que se une a su receptor Kiss1 en neuronas liberadoras de GnRH, estimulando la liberaci�n de GnRH y el aumento de LH.⁴⁴

Los astrocitos, a trav�s de los efectos de la oxitocina sintetizan y provocan la liberaci�n de la PGE₂, que act�a sobre sus receptores localizados en neuronas liberadoras de GnRH para aumentar la liberaci�n de GnRH.⁴⁴ Por otro lado, los astrocitos interact�an con tanicitos para modular la actividad de las neuronas de GnRH.⁴⁴ Adem�s, los tanicitos regulan el transporte de mol�culas entre el l�quido cefalorraqu�deo y el HT. Las neuronas de GnRH, antes de que se produzca la ovulaci�n, se encuentran englobadas por los tanicitos, mientras que durante el proestro las neuronas de GnRH comienzan a remodelar a los tanicitos, abriendo paso para llegar hasta los capilares del sistema porta hipofisiario, provocando la liberaci�n de GnRH para que al llegar a la adenohipofisis libere tanto FSH como LH, hormonas responsables de llevar a cabo el desarrollo de la foliculog�nesis y la ovulaci�n, respectivamente.

Experimentos recientes mostraron que la inducci�n de la CL por oxitocina implica la v�a oxitocina/PGE₂/GnRH en astrocitos hipotal�micos.⁴⁵ Antagonistas del receptor de oxitocina (atosiban), inhibidores de COX₂ (aspirina) y de receptores EP₄ (ONO), as� como el inhibidor de GnRH-1 (antide) redujeron significativamente la CL inducida por oxitocina.⁴⁵

Por otro lado, se sabe que el E₂ potenc�a la se�alizaci�n de TGFα/erbB₁/PGE₂ en c�lulas GnRH a trav�s de se�ales gliales.⁴⁶ Por ejemplo, los astrocitos responden a las progestinas, aumentando la expresi�n y liberaci�n de TGFβ1.⁴⁷ Mientras que los tanicitos expresan RE y regulan la expresi�n de eNOS y COX, influyendo en la interacci�n entre c�lulas no neuronales.⁴⁸ El hecho de que el E₂ ejerza efectos r�pidos sobre la actividad de las neuronas GnRH en primates sugiere que el E₂, sintetizado localmente en los astrocitos hipotal�micos, influye en la liberaci�n de GnRH.⁴⁹ Adem�s, se sabe que las progestinas y los metabolitos reducidos del anillo A, como 5α-DHP y 5α,3α-Pgl, modulan la expresi�n g�nica en astrocitos tipo 1 y estimulan la secreci�n de GnRH.⁵⁰

 

13.  Conclusi�n

La presente revisi�n muestra que en los �ltimos a�os hemos pasado de un modelo molecular simple, para explicar la fisiolog�a del comportamiento del estro modulado por las hormonas esteroides, a un esquema complejo con un gran n�mero de protagonistas que son la base molecular de este comportamiento, en lo que es dif�cil determinar su papel preciso en el proceso. Sin embargo, est�n emergiendo claros resultados para poder explicar el aparente caos. As�, el comportamiento de estro no depende de la acci�n de una �nica se�al intracelular, sino m�s bien de la coordinaci�n de m�ltiples se�ales, tanto intra como extracelulares, que inciden en un sustrato neural complejo. Estas m�ltiples se�ales operan a trav�s de una variedad de v�as moleculares en un gran n�mero de mol�culas activando al RP que pudiera ser el mediador molecular com�n, pero tambi�n en moduladores intracelulares como las prote�nas cinasas y la subsecuente fosforilaci�n de prote�nas.

 

14.  Conflicto de inter�s

Los autores declaran no tener ning�n conflicto de inter�s.

 

15.  Agradecimientos

Agradecemos el apoyo de CONAHCYT, CF-2023-G-289, para la realizaci�n de esta revisi�n.

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