Artículo de revisión
Cannabidiol
y epilepsia: avances en su investigación como opción terapéutica
Cannabidiol and epilepsy: advances in
its research as a therapeutic option
*Cecilia Zavala-Tecuapetla,
Ana Canseco-Alba, Joaquín Manjarrez-Marmolejo, Josué Denichi Sánchez-Hernández.
Instituto Nacional de Neurología y
Neurocirugía Manuel Velasco Suárez, Insurgentes Sur 3877, La Fama, Tlalpan,
14269, Ciudad de México, México.
Este
artículo está disponible en: https://eneurobiologia.uv.mx/index.php/eneurobiologia/article/view/2636
*Correspondencia: Dra Cecilia
Zavala-Tecuapetla, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía Manuel
Velasco Suárez, Insurgentes Sur 3877, La Fama, Tlalpan, 14269, CdMx, México.
Tel. 555606-3822, ext. 2023. Correo electrónico: cztecua@yahoo.com.mx
DOI: https://doi.org/10.25009/eb.v16i40.2636
Recibido: 07
noviembre, 2024 | Aceptado: 16 diciembre, 2024
Resumen
El cannabidiol (CBD), uno de los principales componentes de la
planta Cannabis sativa, tiene propiedades farmacológicas con potencial
terapéutico, por lo que ha sido objeto de estudio en los últimos años. Al
momento, sólo ha sido aprobado legalmente para el tratamiento de las
convulsiones farmacorresistentes en pacientes pediátricos. Los avances
realizados en la investigación de las acciones terapéuticas del CBD en
epilepsia, se han sustentado principalmente en el empleo de modelos animales.
Con estos modelos animales se han evaluado un amplio rango de dosis, con
diversas vías y esquemas de administración. A nivel clínico, se han evaluado
las interacciones farmacocinéticas/farmacodinámicas entre el CBD y otros
fármacos antiepilépticos, a fin de establecer su utilidad como coadyuvante,
realizando ajustes de dosis y valorando la presencia de efectos adversos (como
la inducción enzimática en el hígado). Además, el CBD es una molécula que
interactúa con múltiples blancos moleculares y que además posee propiedades
antioxidantes y antiinflamatorias intrínsecas. Esta información nos ha
demostrado que los efectos anticonvulsivantes del CBD aún no han sido
explorados a detalle en el tratamiento de la epilepsia farmacorresistente,
donde las opciones terapéuticas son limitadas. Tampoco se han evaluado los
mecanismos moleculares involucrados en sus efectos anticonvulsivos, donde la
administración intracerebral del CBD podría facilitar esta tarea. Con el
desarrollo de esta revisión, esperamos que el lector tenga una visión general
del estado actual del CBD como una molécula con potencial terapéutico para el
tratamiento no solo de la epilepsia sino también de la epilepsia
farmacorresistente.
Palabras clave: cannabidiol; epilepsia; epilepsia
farmacorresistente; convulsiones; fármacos antiepilépticos.
Abstract
Cannabidiol (CBD), one of the main
components of the Cannabis sativa plant, has pharmacological properties
with therapeutic potential, which is why it has been the subject of study in
recent years. At present, it has only been legally approved for the treatment
of drug resistant seizures in pediatric patients. The advances made in the
research of the therapeutic actions of CBD in epilepsy have been based mainly
on the use of animal models. With these animal models, a wide range of doses
have been evaluated, with various routes and administration schedules. At the
clinical level, the pharmacokinetic/pharmacodynamic interactions between CBD
and other antiepileptic drugs have been evaluated, in order to establish its
usefulness as an adjuvant, making dose adjustments and assessing the presence
of adverse effects (such as enzymatic induction in the liver). In addition, CBD
is a molecule that interacts with multiple molecular targets and also has
intrinsic antioxidant and anti-inflammatory properties. This information has
shown us that the anticonvulsant effects of CBD have not yet been explored in
detail in the treatment of drug resistant epilepsy, where therapeutic options
are limited. The molecular mechanisms involved in its anticonvulsant effects
have not been evaluated either, where intracerebral administration of CBD could
facilitate this task. With the development of this review, we hope that the
reader will have an overview of the current status of CBD as a molecule with
therapeutic potential for the treatment not only of epilepsy but also of drug
resistant epilepsy.
Keywords: cannabidiol; epilepsy; drug resistant
epilepsy; seizures; antiepileptic drugs.
1. Introducción
El cannabidiol (CBD) se encuentra de forma natural únicamente en
la planta Cannabis sativa, es uno de los compuestos químicos más
caracterizados de la planta, y recibe el nombre de “cannabinoide”, o bien,
“fitocannabinoide” para hacer referencia a su origen vegetal.1
La Cannabis sativa es una planta
herbácea anual y dioica que puede llegar a crecer hasta cinco metros. Se le
conoce popularmente como cáñamo. Es originaria de Asia y debido a los diversos
usos que se le ha dado tiene una larga historia de cultivo humano.2 Los tallos se usan como fuente de fibra
textil, para la manufactura de cuerdas, vestimenta, papel, entre otros
productos. De las semillas se extrae aceite, mientras que las inflorescencias y
hojas se emplean para preparaciones destinadas a su consumo con fines
terapéuticos y recreativos, debido a sus propiedades psicoactivas.3
Las preparaciones de la planta Cannabis
se han utilizado para su consumo desde las primeras civilizaciones.2 Se tiene evidencia de su uso en la antigua
China desde hace aproximadamente 4700 años, donde se empleaba como remedio
herbolario para el tratamiento de diversas condiciones médicas.4 También se tienen referencias de su uso con
fines religiosos en la India, de aproximadamente 2000 años atrás.4 Sin embargo, el estudio formal de cómo la Cannabis
ejerce sus efectos comienza en el siglo XX, así como sus potenciales
aplicaciones terapéuticas.3 De forma simultánea, el consumo de
preparaciones de la planta Cannabis sativa (como la mariguana [triturado
de flores, hojas y tallos secos] y el hachís [preparación proveniente de la
resina de la planta]) como drogas de abuso, es altamente prevalente en todo el
mundo. Aunque es considerada una sustancia ilegal a nivel mundial, su situación
legal se encuentra en debate. Actualmente, algunos estados de Estados Unidos de
América, Canadá y Uruguay han legalizado y regulado el consumo de la Cannabis.3,4
En los años de 1963 y 1964 se aislaron los
fitocannabinoides más importantes de la planta: el CBD y el
Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), respectivamente.1
Posteriormente, se determinó que el Δ9-THC era el compuesto capaz de modificar
las funciones del sistema nervioso central, es decir, el compuesto psicoactivo
responsable del efecto de intoxicación aguda. El Δ9-THC cumple con los
criterios farmacológicos para considerarse una droga con potencial de abuso y
adicción.3
Hacia los años noventa, se determinó que el
Δ9-THC ejerce sus efectos a través de su interacción con receptores
específicos, denominados receptores CB1 y CB2.5
Los ligandos endógenos de los receptores a cannabinoides se conocen como
endocannabinoides o cannabinoides endógenos.3,6 En
conjunto, los receptores a cannabinoides, los endocannabinoides, y las enzimas
necesarias para su síntesis y degradación, conforman al sistema
endocannabinoide.6
Los endocannabinoides son liberados “a
demanda”, es decir, se sintetizan y se liberan cuando son requeridos,
directamente en la terminal postsináptica.6
Una vez liberados, los endocannabinoides viajan a la terminal presináptica,
donde activan a los receptores a cannabinoides, expresados en terminales
nerviosas de diferente naturaleza neuroquímica.6
Al activarse estos receptores, se produce la inhibición de la liberación de
neurotransmisores, lo que promueve diversas acciones dependiendo del
neurotransmisor afectado. Por ello, el sistema endocannabinoide es reconocido
como un sistema de neuromodulación a nivel central.3,6
A pesar de que el estudio de los
fitocannabinoides se ha centrado en el Δ9-THC, el estudio de otros compuestos
extraídos de Cannabis ha empezado a cobrar importancia en los últimos
años, particularmente el CBD.5
El CBD es un fitocannabinoide psicoactivo no intoxicante
que posee diversas propiedades farmacológicas potencialmente útiles en diversos
padecimientos neurológicos y neuropsiquiátricos como la ansiedad, la depresión,
la psicosis y la epilepsia, entre otros.5
Presenta propiedades analgésicas, antiinflamatorias, antipsicóticas,
ansiolíticas y anticonvulsivantes, siendo esta última especialmente relevante
en el contexto de esta revisión.1
El CBD puede ser producido sintéticamente, lo que permite obtener un compuesto
de gran pureza.7
En 2018, la Administración de Alimentos y
Medicamentos de los Estados Unidos (Food and Drug Administration, FDA)
aprobó el Epidiolex® (forma comercial purificada de CBD derivada de la planta Cannabis
sativa en solución oral de aceite de sésamo) para el tratamiento de
convulsiones farmacorresistentes asociadas con epilepsias infantiles (síndrome
de Lennox-Gastaut, síndrome de Dravet), convulsiones asociadas con la
esclerosis tuberosa compleja, así como coadyuvante antiespasmódico en la
esclerosis múltiple.8
Aunque el CBD parece prometedor para el
tratamiento de diversas enfermedades es importante precisar que aún se
requieren más estudios para asegurar su empleo terapéutico.3
El objetivo de esta revisión es proporcionar
al lector, una descripción general del descubrimiento del CBD, del sistema
endocannabinoide y de las principales características farmacológicas del CBD.
También se mencionan los blancos moleculares sobre los cuales parece actuar el
CBD, y que le brindan su potencial terapéutico. A continuación, proporcionamos
información de los avances realizados en la investigación preclínica respecto
al potencial anticonvulsivo del CBD y de algunos mecanismos moleculares descritos
recientemente. Además, se incluyen evidencias de los ensayos clínicos que
evalúan al CBD como alternativa terapéutica para pacientes con epilepsia y
epilepsia farmacorresistente. Lo anterior, engloba el uso del CBD como
tratamiento complementario a los fármacos antiepilépticos (FAEs), así como la
evaluación de las posibles interacciones farmacocinéticas entre el CBD y
algunos FAEs. Finalmente, establecemos los posibles alcances del uso
terapéutico del CBD para el tratamiento de la epilepsia farmacorresistente,
puntualizando las interrogantes que aún quedan por resolverse en futuras
investigaciones.
2. Farmacología del CBD
El CBD es un compuesto altamente lipofílico que al consumirse se
almacena en la grasa corporal. Cuando se administra de forma oral se absorbe en
el intestino delgado y presenta metabolismo de primer paso antes de entrar a la
circulación sistémica, razón por la cual su biodisponibilidad es baja (6-19%).
Tras la administración oral de una dosis de 10 mg de CBD, la concentración
máxima en plasma se alcanza aproximadamente a las tres horas (Tmax=2.8±1.3
horas).9
Ya en la circulación
sistémica, el CBD se distribuye en el cerebro y otros tejidos. El CBD es
metabolizado por enzimas hepáticas como el CYP1A, CYP2C, CYP2D6 y CYP3A. Su
metabolito principal es el 7-hidroxi-CBD.9
El tiempo medio de eliminación (t1/2) depende de la dosis y la vía de
administración. Cuando se administra por vía oral es de dos a cinco horas,
mientras que por vía intravenosa es de hasta 24 horas. Su eliminación es
principalmente biliar y, en un porcentaje menor, por orina.9
Se ha reportado que la
administración aguda del CBD no produce efectos tóxicos en un rango amplio de
dosis y diferentes vías de administración, por ello cuenta con un alto margen
de seguridad.10
Sin embargo, su
administración se ha asociado con efectos adversos de intensidad leve a moderada,
los cuales dependen de la dosis empleada.11
Entre estos efectos adversos se incluyen la sedación y el letargo, la diarrea, la
disminución del apetito, las alteraciones del sueño, así como la elevación de
la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa
(AST). El incremento de ambas transaminasas se explica por la capacidad del CBD
para inhibir el metabolismo hepático de otros fármacos (p. ej. clobazam, ácido
valproico).11
Los efectos del CBD
están determinados por su interacción con una amplia variedad de blancos
moleculares, de los que se han descrito aproximadamente más de 65 moléculas.1 Dentro de los posibles blancos terapéuticos
del CBD, se encuentran canales iónicos, receptores, transportadores, enzimas y
proteínas de señalización transmembrana (Tabla 1).1
Para profundizar en una descripción más detallada de estos blancos moleculares
se recomiendan al lector algunas revisiones específicas del tema.1,12
Cabe destacar que dentro de los mecanismos fisiopatológicos involucrados en el
desarrollo de la epilepsia se encuentran alteraciones de la funcionalidad de
los receptores a adenosina (A1, A2) así como de canales iónicos, como el de
sodio y calcio. Todos estos blancos moleculares parecen ser modulados por las
acciones del CBD, lo que podría ayudar a mantener la homeostasis sobre la
hiperexcitabilidad cerebral generada por la epilepsia.1
Por otra parte, el CBD
muestra propiedades antioxidantes y antiinflamatorias intrínsecas.1 Las propiedades antioxidantes del CBD se
explican por su estructura molecular (debido al grupo hidroxilo hallado en el
núcleo fenólico de su estructura) y porque es capaz de incrementar la expresión
de los principales sistemas antioxidantes endógenos: la superóxido dismutasa
(SOD) y la glutatión peroxidasa (GPx).13
Además, el CBD disminuye la producción de las especies reactivas de oxígeno
(ROS), incrementa los niveles de glutatión (GSH), promueve la quelación de
iones de metales de transición, y modifica los procesos oxidativos que
involucran lípidos, proteínas y ADN.13
Respecto a sus propiedades antiinflamatorias, el CBD parece reducir la
producción de citocinas proinflamatorias (p.ej. el factor de necrosis tumoral
alfa [TNF-a], la interleucina
[IL]-6, IL-1b, el interferón gamma
[IFN-g]) e incrementar las
antiinflamatorias (p.ej. IL-10).13,14
Recientemente, también
se le ha relacionado al CBD con la activación de la autofagia, un proceso
lisosomal esencial para la homeostasis celular.15
Blanco molecular |
Mecanismo de acción |
|
Receptores a cannabinoides |
R-CB1 R-CB2 |
modulador alostérico
negativo agonista inverso |
Receptores de potencial transitorio (vanilloide, anquirina,
mucolipina) |
TRPV1/2 TRPA TRPM8 |
agonista agonista antagonista |
Receptores huérfanos |
GPR55 GPR3/6 GPR12 |
antagonista agonista inverso modulador alostérico
positivo |
Receptor a serotonina |
5HT1A |
agonista |
Canales iónicos |
Sodio Potasio Calcio |
antagonista |
Receptores a adenosina |
A1 A2 |
agonista |
Enzimas |
amida hidrolasa de
ácidos grasos (FAAH) |
inhibidor |
Tabla 1. Principales blancos moleculares descritos para el CBD.
3. Epilepsia
y CBD
La epilepsia es una enfermedad neurológica
crónica caracterizada por una mayor predisposición a generar crisis epilépticas
recurrentes y espontáneas. Presenta una prevalencia global de alrededor de 70
millones de personas afectadas,16
mientras que en México esta prevalencia es de 4-41/1000 habitantes.17
Las crisis epilépticas son descargas
eléctricas anormales generadas por el aumento de la excitabilidad y/o
acoplamiento celular en el cerebro, que alteran la percepción, la conciencia y
la actividad motora.16
El empleo de FAEs para el tratamiento de la
epilepsia se considera la primera opción terapéutica y tiene como finalidad
disminuir la frecuencia y la severidad de las convulsiones, sin tener algún
efecto sobre la progresión de la enfermedad.18
Se estima que aproximadamente uno de cada tres
pacientes con epilepsia presenta resistencia al tratamiento farmacológico, esto
es, desarrolla epilepsia farmacorresistente. A pesar de que se han descubierto
nuevos FAEs, estos no han podido lograr un tratamiento efectivo de la epilepsia
farmacorresistente. Quizá la epilepsia farmacorresistente sea el resultado de
la combinación de múltiples mecanismos que promueven el desarrollo de la
resistencia a los fármacos, probablemente de forma diferente para cada paciente.18
La epilepsia ha aquejado a la humanidad desde
sus inicios, como lo demuestra el primer registro de la enfermedad en una
tableta Asiria de hace 4000 millones de años,19
por lo que no resulta sorprendente que existan evidencias que sugieran que la Cannabis
sativa ya se empleaba en el tratamiento de la epilepsia desde épocas
antiguas en la región de Mesopotamia.20,21
Existen reportes sobre los tipos de
preparaciones de Cannabis utilizadas por médicos hindúes e islámicos para
el tratamiento de la epilepsia, hacia el siglo XI de la era reciente.20 Hacia 1843, el médico irlandés William
O'Shaughnessy mostró interés por el uso que le daban a la Cannabis en la
India. Este médico encontró que el extracto de la planta era capaz de controlar
las convulsiones infantiles, siendo el primer reporte del uso de la Cannabis
para tratar la epilepsia en el mundo occidental.22 A
partir de ese reporte, la Cannabis se reconoció como un remedio
anticonvulsivante y su uso se extendió por Europa y posteriormente a Estados
Unidos. La Cannabis permaneció en las farmacopeas del mundo occidental
hasta su prohibición en el siglo XX.20
En años recientes se ha incrementado el
interés por el CBD como opción terapéutica para el tratamiento no solo de las
epilepsias infantiles sino también de otras formas de epilepsia como la
epilepsia del lóbulo temporal o la epilepsia farmacorresistente, sobre todo en
población adulta.23
4. Estudios
preclínicos que evalúan los efectos del CBD sobre las convulsiones agudas y la
epilepsia
Entre los diversos modelos preclínicos existentes para el
estudio de las convulsiones agudas y la epilepsia, se incluyen animales con
defectos genéticos, o bien, la generación de convulsiones en animales sanos
mediante la estimulación tanto eléctrica como química.24
Los modelos genéticos incluyen animales con convulsiones
espontáneas y recurrentes [ratas de Estrasburgo con epilepsia genética de
ausencia (GAERS), perros epilépticos], así como otras especies animales con
convulsiones reflejas generadas por sonidos o luz [ratones DBA/2, babuinos Papio
papio fotosensibles].24
En los animales sanos, las convulsiones pueden ser generadas
mediante diversos métodos que incluyen: a) la estimulación eléctrica, ya sea
aguda [Máximo Electroshock, 6 Hz] ó crónica [kindling]; y b) la estimulación
química, aguda [bicuculina, pentilenetetrazol (PTZ)] ó crónica [kindling con
PTZ].24
Por otra parte, el status epilepticus puede ser
generado también mediante la estimulación eléctrica de áreas cerebrales
[hipocampo, amígdala basolateral] o por la estimulación química [pilocarpina,
ácido kaínico]. Estos modelos de status epilepticus se pueden evaluar de
manera crónica después de varios meses, cuando se presentan convulsiones
espontáneas recurrentes.24
Todas estas herramientas han ayudado al progreso de la
investigación del CBD como molécula con potencial terapéutico para el
tratamiento de convulsiones agudas y de la epilepsia. Se han logrado obtener
diversos resultados que apoyan o contradicen su efectividad anticonvulsiva,
esto es, se han reportado efectos proconvulsivos, anticonvulsivos, con efecto
mixto o sin efecto significativo. Estos efectos contradictorios pueden ser
explicados por los distintos blancos moleculares donde actúa el CBD, los diferentes
modelos preclínicos empleados (convulsiones agudas contra modelos de
epilepsia), las variadas especies animales empleadas (rata, ratón, babuino),
las distintas regiones cerebrales analizadas (hipocampo, corteza cerebral), las
diferentes vías de administración usadas (oral, intraperitoneal [i.p.],
intravenosa [i.v.], subcutánea [s.c.]), las dosis de CBD empleadas, los
distintos tiempos de administración del CBD, la incertidumbre en la composición
del CBD empleado (puro o con residuos de otros fitocannabinoides), entre otros.25-27
Por otra parte, son pocos los estudios que proporcionan
evidencias que sugieren que el CBD presenta efectos antiepileptogénicos, es
decir, el CBD podría modificar la progresión de la enfermedad durante su fase
crónica. Estos efectos pueden ser asociados con sus propiedades antioxidantes y
antiinflamatorias.13,28,29
Dentro de los modelos agudos, en el modelo de máximo
electroshock se ha reportado que el CBD (i.p., 80-83.5 mg/kg en ratones;
53.2-68.78 mg/kg en ratas) logra reducir la presencia de convulsiones e
incrementar su umbral.30,31 En los modelos de convulsiones con PTZ, el CBD (60, 120 o
159 mg/kg i.p.) reduce tanto la severidad de las convulsiones y la mortalidad,
como la pérdida neuronal.30,32,33 También el CBD
(1, 10, 100 mg/kg, i.p.) logra reducir la severidad del status epilepticus,
el número de animales con status, así como la tasa de mortalidad, en el
modelo generado por la administración de pilocarpina.30,34
En otro modelo de convulsiones generalizadas recurrentes
generadas con ácido 3-mercaptopropiónico, se observó que el CBD (50 ó 200
mg/kg, oral, administrado 2 horas antes del estímulo químico) logra reducir la
severidad de las convulsiones; mientras que en combinación con otro fármaco
antiepiléptico (fenobarbital, 15 mg/kg, i.p.) reduce no solo la severidad sino
también la prevalencia de las convulsiones.35
En uno de los modelos genéticos desarrollado en hámsters, el
roedor presenta convulsiones audiogénicas (GASH/Sal). Este modelo desarrolla
convulsiones tónico-clónicas generalizadas al generarlas mediante una
estimulación sonora intensa.36 En este modelo, el tratamiento agudo con CBD (100 mg/kg,
i.p., administrado 45 min antes de la estimulación) mostró una leve mejora, al
retrasar el inicio de las convulsiones y disminuir su duración, pero sin lograr
evitarlas por completo.36 Por otra parte, el tratamiento crónico con CBD (100 mg/kg
i.p., dos veces al día/2 semanas) no tuvo ningún efecto en la generación de las
convulsiones audiogénicas.36
En general, se han atribuido efectos anticonvulsivos por
acción del CBD, cuando este es administrado antes de la generación de las
convulsiones, es decir, en la fase aguda del modelo, y cuando es administrado
de manera aguda (en dosis única).
Con respecto a los modelos de epilepsia, donde existe un
menor número de estudios reportados, se ha establecido que el CBD: a) logra
retrasar la progresión del kindling audiogénico; b) logra incrementar el
umbral convulsivo y parcialmente evita la generalización de las convulsiones,
en el kindling amigdalino; c) y presenta un efecto anticonvulsivo
dependiente de la dosis en el modelo de kindling corneal. Estos efectos
fueron observados con la administración de una dosis única o con dosis
múltiples de CBD, así como con diferentes vías de administración
(i.p./oral/s.c./i.v.).29,30,32,37
En los animales kindled generados con el modelo de kindling
eléctrico amigdalino, el CBD logro disminuir las convulsiones generalizadas
(administrado i.p. 2 horas antes de la estimulación eléctrica; ED50=280 mg/kg),
mientras que sólo se observaron efectos sobre las convulsiones focales
empleando la mayor dosis (ED40=320 mg/kg).37
En cambio, en el modelo de kindling audiogénico, el
tratamiento crónico con CBD (25 mg/kg, i.p., dos veces al día/10 días, 1 hora
antes de la estimulación acústica) logró tanto disminuir la generalización de
las convulsiones como prevenir la generación de convulsiones límbicas durante
el desarrollo del kindling, lo que sugiere efectos antiepileptogénicos,
esto es, efectos sobre la progresión de la enfermedad.29
También se han evaluado los efectos de la administración
crónica del CBD en el modelo de kindling químico con PTZ.38 El CBD (60 mg/kg, oral) se administró 24 horas antes o 1
hora después de cada estimulación con PTZ. Este tratamiento logró disminuir el
índice de mortalidad y retrasar la generalización de las convulsiones, en los
animales tratados.38
En el modelo de epilepsia generado con pilocarpina, el CBD
(10 mg/kg, i.v., administrado 1 hora antes de la pilocarpina) mostró efectos
anticonvulsivos, al disminuir tanto la severidad del status así como el
índice de mortalidad.30 Sin embargo, en el modelo de epilepsia con ácido kaínico en
rata, 67 días después de la generación del status epilepticus y con la
aparición de convulsiones espontáneas recurrentes, el tratamiento con CBD (12
mg/kg o 120 mg/kg, s.c., 2 veces al día/3 días) logró evitar las convulsiones
en el 50 % de las ratas, y reducir tanto la duración como la incidencia de las
convulsiones espontáneas recurrentes.39 Además, el CBD
logró incrementar los niveles del receptor PPARg
(receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas) en áreas del
hipocampo, de manera dependiente de la dosis.39 La activación
del receptor PPARg parece disminuir la generación de
mediadores proinflamatorios (p.ej. IL-1b,
IL-6), por lo que su activación podría contribuir en el efecto neuroprotector
mediado por el CBD.39
Finalmente, el efecto del CBD ha sido poco investigado en
los modelos de epilepsia farmacorresistente. En el modelo de convulsiones
psicomotoras de 6 Hz con estimulación corneal, el CBD (173 y 164mg/kg, i.p., 1
o 2 horas antes de la estimulación eléctrica) protegió contra las convulsiones
de las extremidades anteriores y el clonus facial.30,32 Por otra parte,
en animales kindled con resistencia a lamotrigina, el CBD (100 y 300
mg/kg, i.p., administrado 2 horas antes del estímulo eléctrico) no mostró
ningún tipo de protección.32 Con estos pocos estudios que demuestran efectos
contradictorios después del tratamiento con CBD, no es posible hacer ninguna
conclusión respecto a su efectividad como opción terapéutica para tratar la
epilepsia farmacorresistente. Se requieren mayores investigaciones al respecto
considerando evaluar no solo otros modelos de epilepsia farmacorresistente,
sino un mayor rango de dosis de CBD, otros esquemas de administración del CBD
(administración crónica), así como también evaluar los posibles mecanismos moleculares
involucrados en los efectos anticonvulsivantes del CBD bajo condiciones de
farmacorresistencia.
5. CBD y otros mecanismos de acción en epilepsia
Recientemente,
se han comenzado a evaluar las posibles vías de señalización que pudieran estar
involucradas en los efectos anticonvulsivos del CBD.28,40,41
La vía de
señalización que involucra a la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K) y al
blanco de la rapamicina en mamíferos (mTOR) regula la proliferación, la
migración, la sobrevivencia celular, el metabolismo y la apoptosis.42 Un estudio reciente propone que esta
vía (PI3K/mTOR) puede estar involucrada en los efectos anticonvulsivos y
neuroprotectores observados con el CBD.28 En el modelo de convulsiones generadas
por administración de pilocarpina intrahipocampal (30 μg/0.25 μl) en ratones,
el pretratamiento con CBD (30, 60 o 90 mg/kg, i.p., 60 min antes de la
administración de pilocarpina) logró retrasar el inicio de las convulsiones y
disminuir su severidad.28 Además, se evaluó la muerte celular
producida por la generación de convulsiones con pilocarpina, en el área de
hipocampo. Los animales tratados con pilocarpina mostraron mayor daño neuronal
en áreas del hipocampo como CA1, CA3 y giro dentado, mientras que el
pretratamiento de los ratones con CBD (30, 60, 90 mg/kg) evitó la muerte
neuronal en las mismas áreas hipocampales, confirmando de esta manera un efecto
neuroprotector producido por acción del CBD.28 Para evaluar como la vía del PI3K
podría modular los efectos anticonvulsivos y neuroprotectores observados con el
CBD, utilizaron un modelo de ratones con deleción genética de la enzima PI3Kγ
(ratones PI3Kγ-/-). Cuando estos ratones PI3Kγ-/- fueron
pretratados con CBD (30 mg/kg, i.p., 60 min antes de la administración
intrahipocampal de pilocarpina), el CBD no logró retrasar el inicio de las
convulsiones generadas con pilocarpina ni disminuir su severidad, así como
tampoco evitó la muerte neuronal producida por la pilocarpina en el hipocampo.28 Lo anterior, demostró que los efectos
anticonvulsivantes y protectores contra el daño neuronal observados con el CBD,
son mediados a través de la activación de la enzima PI3Kγ, una molécula
importante en la regulación de la excitabilidad neuronal.28 Por otra parte, dado que mTOR es
considerado un componente importante de la vía PI3K, se evaluó si la inhibición
de mTOR podría evitar los efectos anticonvulsivos del CBD, semejante a los
observado previamente con la deleción genética de la enzima PI3Kγ.28 Para ello, evaluaron el efecto del
inhibidor de mTOR, la rapamicina (3 mg/kg i.p. 2 horas antes de la
administración de CBD) en presencia de CBD (30 mg/kg i.p.) en ratones tratados
con pilocarpina intrahipocampal. Se observó que el CBD no fue capaz de retrasar
el inicio de las convulsiones generadas con pilocarpina ni disminuir su
severidad, en presencia de la rapamicina.28 Lo anterior demuestra que la
inhibición del mTOR por acción de la rapamicina logra bloquear los efectos
anticonvulsivos del CBD en el modelo de convulsiones generadas por la
administración intrahipocampal de pilocarpina.28 De esta manera, se sugiere que la vía
de PI3K/mTOR podría estar modulando tanto los efectos anticonvulsivos como
neuroprotectores observados con el CBD.28
Por otra parte,
se propone un nuevo mecanismo por el cual el CBD reduce las convulsiones: el
CBD al actuar como antagonista, puede bloquear las acciones proexcitatorias de
un fosfolípido de membrana endógeno (el lisofosfatidilinositol, LPI), sobre el
receptor acoplado a proteína G, el receptor GPR55.40 El LPI no sólo promueve la liberación
presináptica de glutamato de las terminales excitatorias del hipocampo a través
de su acción como agonista endógeno del receptor GPR55; sino que además el LPI
reduce el tono inhibitorio sináptico, al dispersar los complejos inhibitorios
del receptor GABAA acoplado a su subunidad -g2 (R-GABAA--g2) y su socio de anclaje, la gefirina.40 También se observó que las
convulsiones generadas por distintos modelos preclínicos (PTZ agudo, epilepsia
con litio-pilocarpina, convulsiones con ácido kaínico, AK) incrementan los
niveles del receptor GPR55 así como los niveles de LPI, y se reduce el umbral
para convulsiones posteriores.40 Todos los efectos anteriores lograron
ser prevenidos por el tratamiento con CBD (200 mg/kg, i.p., 1 hora antes del
PTZ; 200 mg/kg, oral, después del período de epileptogénesis; 200 mg/kg, s.c.,
1 hora antes del AK).40 Así el efecto anticonvulsivo del CBD
podría estar mediado por el bloqueo del eje LPI- GPR55, donde el CBD restablece
el balance excitatorio-inhibitorio de las sinapsis.40
Entre los
numerosos mecanismos asociados a la acción del CBD, se incluye la activación de
la autofagia.43 La autofagia es un proceso
autorregulado que utilizan las células para mantener las funciones fisiológicas
normales. A través de ella, las células pueden degradar toxinas, patógenos,
proteínas mal plegadas y organelos dañados, para evitar daños mayores. En este
proceso, el material citoplasmático es envuelto dentro de una vesícula de doble
membrana llamada autofagosoma para posteriormente ser degradado y reciclado,
después de su fusión con un lisosoma.44 Diversas evidencias sugieren que la
disfunción de la autofagia en las neuronas es un mecanismo potencial en la
fisiopatología de la epilepsia. Un estudio mostró que la inducción de la
autofagia (con elevación de diversos marcadores proteicos) producida por la
administración de CBD (100 ng, intracerebroventricular) podría estar asociada
en la protección contra las convulsiones generadas en el modelo de epilepsia
con pilocarpina.41 Recientemente, se ha demostrado que el
CBD (10 μM, 2-4 horas) estimula la transducción de señales de la autofagia de
una manera dependiente de la concentración en cultivos neuronales, a través de
una comunicación cruzada entre las cinasas ERK1/2 y AKT, donde ambas cinasas
son reguladoras de la proliferación y sobrevivencia celular, siendo este uno de
los primeros estudios en dilucidar el mecanismo de acción del CBD sobre este
proceso celular.15 Estos datos sugieren una correlación
entre la epilepsia, la autofagia y el CBD, donde el CBD no solo muestra efectos
anticonvulsivos sino también actúa como activador de la autofagia.
6. Administración intracerebral del CBD en convulsiones y epilepsia
Como se mencionó
al inicio, el CBD posee baja biodisponibilidad, es decir, al ser poco
hidrosoluble se absorbe con lentitud disminuyendo su capacidad de alcanzar su
blanco terapéutico en el cerebro.23 Lo anterior, depende en gran medida
del método y la vía de administración, de ahí que se observen diferencias en
los efectos terapéuticos anticonvulsivos del CBD, evaluados tanto en ensayos
preclínicos como clínicos. Sin embargo, la administración oral ha sido la
principal vía de administración utilizada para realizar ensayos clínicos. Otras
vías que también se han evaluado en humanos incluyen la vía sublingual,
intravenosa e inhalada.23 Por su parte, los ensayos preclínicos
en animales experimentales se han enfocado en evaluar principalmente las vías
de administración intraperitoneal y la oral.23
Dados los
precedentes, consideramos que la evaluación de los efectos anticonvulsivos del
CBD administrado directamente al cerebro, mediante su microinyección
intracerebral, proporcionará información valiosa respecto a los posibles
mecanismos moleculares involucrados en los efectos terapéuticos del CBD, al
dirigir su acción sobre sus blancos terapéuticos encontrados a nivel cerebral.
Además, se pueden evaluar áreas cerebrales específicas asociadas con la
generación y propagación de las convulsiones. Esta vía de administración
intracerebral poco explorada, podría favorecer la evaluación de protocolos de
administración crónica con ajustes en su concentración, evitando el uso de
dosis altas de CBD.
La
administración intracerebral es útil para la caracterización del efecto de
sustancias o moléculas que por su naturaleza no pueden atravesar la barrera
hematoencefálica. Esta vía de administración que consiste en el implante
estereotáxico de cánulas en regiones específicas del cerebro, presenta la
ventaja de poder evaluar el efecto de sustancias y fármacos puros al no sufrir
degradación por actividad enzimática como se observa con la administración
sistémica; y tampoco se requieren altas concentraciones de los fármacos para
alcanzar un efecto terapéutico. Este tipo de administración es muy empleada en
la investigación preclínica tanto en animales anestesiados como en animales en
libre movimiento.45-47
Inicialmente, se
coloca quirúrgicamente una cánula guía de 0.4-0.8 mm, justo encima del área de
interés (2-4 mm) que va fijada al cráneo, y a través de ésta se puede insertar
una cánula de microinyección de un diámetro de 0.05-0.2 mm. De esta forma se pueden
realizar microinyecciones de fármacos o cualquier otra sustancia líquida en
áreas específicas con una exactitud de 0.1 mm, tanto en animales como en
humanos.46,47
A la fecha, son
contados los estudios preclínicos sobre la microinyección intracerebral del CBD
y su efecto sobre las convulsiones generadas experimentalmente.
Uno de los
primeros estudios preclínicos en mostrar un efecto protector del CBD
administrado por vía intracerebroventricular (i.c.v.) fue evaluado en el modelo
de convulsiones generadas con PTZ agudo y en el modelo de electrochoque máximo,
en ratones.48 Los animales tratados con CBD (0.2,
2, 20, y 200 ng/ratón, i.c.v.) mostraron un aumento significativo en el umbral
a la convulsión tónica generada por PTZ con la dosis de 200 ng de CBD.48 Por otra parte, el CBD (20, 100 y 200
ng/ratón; i.c.v.) protegió en un 40, 90 y 100% contra las convulsiones
generadas en el modelo de electrochoque máximo, respectivamente.48
Otro estudio
demostró que el CBD administrado por vía i.c.v. (100 ng, diario/5 días, 24
horas después de la pilocarpina) logra retrasar la fase crónica de la
epilepsia, esto es, la aparición de las convulsiones espontáneas recurrentes se
retrasa en el modelo de pilocarpina en rata.41 Además, la administración única de CBD
(100 ng, i.c.v.) durante la fase crónica (4 semanas después de la pilocarpina)
redujo significativamente la severidad de las convulsiones en las ratas
epilépticas.41
Se han reportado
distintos estudios donde administran al CBD a través de la administración
i.c.v. o mediante administración transdérmica, que no están relacionados con
convulsiones o epilepsia, sino que son estudios realizados sobre el sueño,49 la intoxicación por etanol,50 abuso de metanfetamina,51,52 o actividad antinociceptiva.47,53
Por ejemplo, en
un estudio preclínico reciente,47 realizaron la microinyección
unilateral de CBD (5, 10 o 50 µg/ 0.5µL) en el núcleo accumbens de rata, 5
minutos antes del estímulo nociceptivo, en el modelo de formalina. El CBD logró
disminuir la sensación de dolor en estos animales, sugiriendo que el núcleo
accumbens puede ser un blanco para las acciones antinociceptivas del CBD,
efecto que fue dependiente de la dosis.47
Además, en un
modelo animal de intoxicación por etanol se evaluaron los efectos de la
administración transdérmica de CBD sobre la neurodegeneración producida por el
consumo excesivo de alcohol.50
Para ello el CBD fue sintetizado (AllTranz Inc.) y formulado para su
administración i.p. o su administración transdérmica en forma de gel, por tres
días. A las ratas que se les administro el gel, se les cortó el pelo del lado
dorsal 24 horas antes, y el gel (750 μL) se aplicó en un área de 35 cm2,
frotándolo sobre la piel durante 30 s, de manera diaria.50 La administración de CBD por vía i.p.
(20mg/kg/2 veces al día) redujo la pérdida de neuronas en la corteza entorrinal
en un 50.6 % en comparación con los animales que solo consumieron etanol.50 De manera similar, la administración
transdérmica de CBD (2.5%) redujo esta pérdida neuronal en un 56.1 %. Lo
anterior, demuestra que los efectos neuroprotectores de la administración
transdérmica de CBD fueron comparables en magnitud con la neuroprotección
observada después de la inyección i.p. de CBD.50
La
administración transdérmica representa una nueva formulación de liberación
prolongada controlable que puede mejorar el apego al tratamiento por parte del
paciente al ser una vía no invasiva. Con base en que el CBD posee tanto baja
biodisponibilidad oral así como también baja solubilidad en agua (factores que
dificultan lograr niveles plasmáticos adecuados para su eficacia clínica), esta
vía transdérmica de administración del CBD podría ser una gran alternativa para
el tratamiento de distintas enfermedades, incluida la epilepsia. Estudios a
futuro deben optimizar los sistemas de administración transdérmica del CBD para
que se logren alcanzar concentraciones cerebrales terapéuticas en los
tratamientos crónicos con CBD, además de evaluar su potencial terapéutico en el
tratamiento de la epilepsia farmacorresistente.
7. CBD como coadyuvante para el tratamiento de la epilepsia
Entre las alternativas para el empleo del CBD como
tratamiento anticonvulsivo, se ha explorado su función como coadyuvante, al ser
coadministrado con otros FAEs, a fin de evaluar si el CBD es capaz de potenciar
el efecto de estos fármacos. 31,35,36,54 De esta manera,
el CBD asociado a otros FAEs podría disminuir la severidad y la prevalencia de
las convulsiones.
Uno de los estudios más recientes, demuestra por primera vez
que el empleo de dosis subumbrales de CBD (120 mg/kg/día/7 días, s.c.) ejerce
una potenciación de los efectos anticonvulsivos del levetiracetam (300
mg/kg/día/7 días, s.c., a través de una minibomba), en el modelo de status
epilepticus generado por administración de ácido kaínico.54 El CBD y el levetiracetam son ineficaces cuando se
administran por separado una vez al día en ratas epilépticas, incluso cuando el
CBD se administra en una dosis alta.54 Sin embargo, el
CBD coadministrado en una dosis subumbral con levetiracetam, logran reducir
significativamente la aparición y la severidad de las convulsiones, pero sin
evitarlas por completo. Esto sugiere que el CBD podría ser empleado en
combinación con otros FAEs, en dosis con las que se eviten la aparición de sus
principales efectos adversos.54 Aunque se ha reportado que el CBD puede alterar las
propiedades farmacodinámicas de varios FAEs incluyendo al levetiracetam,55 el mecanismo por el cual se produce la potenciación de los
efectos anticonvulsivos del levetiracetam es aún objeto de estudio.
8. CBD como alternativa terapéutica en pacientes con epilepsia: Ensayos Clínicos
En la última década, diversos estudios clínicos han evaluado
la eficacia y la seguridad del CBD en el tratamiento de la epilepsia y de otras
enfermedades.56
Los diversos hallazgos obtenidos a partir de los ensayos
clínicos, respaldan el empleo del CBD como una opción terapéutica segura y
eficaz, destacándose su bajo perfil de efectos secundarios y su capacidad para
reducir la frecuencia de las convulsiones.57-59 Por ello, el
CBD (Epidiolex®) ya ha sido aprobado para el tratamiento de epilepsias
infantiles (síndrome de Lennox-Gastaut (SLG), síndrome de Dravet (SD)), así
como de la esclerosis tuberosa compleja (ETC). Estos pacientes sufren
mayormente convulsiones farmacorresistentes graves, desde una edad temprana. A
pesar de que el CBD se considera una molécula eficaz y segura, actualmente no
está aprobado para otro tipo de epilepsia en humanos.
Existen numerosos ensayos clínicos registrados en
clinicaltrial.gov, que hemos consultado recientemente (octubre-2024) y de los
cuales proporcionamos algunos de los principales resultados. En su mayoría se
consideraron sólo estudios completados que abarcan el período de 2014 a 2024
(Tabla 2). Estos estudios incluyen a pacientes pediátricos (de 0.5 a 17 años)
diagnosticados con epilepsia genética, SLG, SD ó síndrome de West, resistentes
al tratamiento farmacológico con diversos FAEs.57 Las
dosis de CBD varían (2-50 mg/kg/día), aunque se han reportado dosis más altas
(200 mg/día), y se administra principalmente por vía oral o sublingual.
En un estudio de pacientes pediátricos con epilepsia
farmacorresistente, evaluaron tanto la eficacia como la seguridad de una
solución oral sintética de CBD.58 Para ello
emplearon tres dosis distintas (10, 20 y 40 mg/kg/día) administradas como dosis
única y posteriormente estas dosis se administraron dos veces al día, durante 7
días consecutivos.58 Los resultados demostraron una mayor exposición al CBD con
el aumento de la dosis de la solución oral. El esquema de administración de CBD
de dos veces al día, durante 7 días consecutivos, proporcionó concentraciones
estables de CBD. Así mismo se observó una interacción farmacológica
bidireccional entre el CBD y el clobazam.58
Dentro de los ensayos clínicos que evalúan al CBD como
opción terapéutica para el tratamiento de la epilepsia farmacorresistente en
adultos, son pocos los que han logrado finalizar. La mayoría están actualmente
en fase de reclutamiento de pacientes o análisis de datos. Sin embargo, podemos
destacar un trabajo reciente donde evaluaron la severidad y la frecuencia de
las convulsiones en pacientes con epilepsia farmacorresistente (2015-2020;
Ecuador).59 Este es el primer estudio en población hispana que
demuestra efectos benéficos con el empleo de CBD a largo plazo (12 meses) en
dosis bajas y asociado con otros FAEs.59 El CBD
utilizado fue el aceite PhytoCBD sublingual en dos distintas presentaciones
(aceite de CBD al 3% + 0.02% de THC; aceite de CBD al 15% + 0.02% de THC),
administradas 2 veces/día con un rango de dosis de 0.32 a 2.4 mg/kg/día (dosis
bajas). Observaron una disminución significativa en la frecuencia de las
convulsiones.59 De 16 pacientes que concluyeron el estudio, todos mostraron
control total de las convulsiones alcanzando una mejoría del 100%. Doce
pacientes reportaron una mejoría del 75%, tres pacientes del 50%, dos pacientes
del 25%; y sólo un paciente tuvo una mejoría menor al 25%.59 El empleo de
dosis bajas de CBD fue bien tolerado con efectos secundarios mínimos. Además,
el 58.8% de los pacientes logró disminuir el número de FAEs coadministrados con
CBD, donde las combinaciones más frecuentes fueron con clobazam, levetiracetam,
valproato y topiramato.59
El ensayo clínico de Navarro,60 evaluó al CBD
como tratamiento complementario a los FAEs, en 44 pacientes adultos con
epilepsia focal farmacorresistente (Colombia). Para ello se empleó un aceite
rico en CBD (aprox. 100 mg/ml) administrando 0.1 ml por vía sublingual cada 12
horas, con aumento semanal, durante tres meses.60 Se logró una
tasa de respuesta significativa a las 12 semanas del tratamiento en el 79.5% de
los pacientes y se mantuvo por 24 semanas. Esto es, hubo reducción en la
frecuencia de las convulsiones, efecto que perduró con el tiempo. Lo principal
del ensayo fue que 12 de los 44 pacientes (27.3%) fueron declarados libres de
convulsiones, un resultado de gran relevancia en el tratamiento de pacientes
con epilepsia farmacorresistente.60 Los efectos
adversos reportados fueron leves gracias a la efectividad de su esquema de
ajuste lento de la dosis del CBD administrado diariamente.60
Los ensayos clínicos sugieren que ciertos efectos adversos
asociados con las interacciones farmacocinéticas y/o farmacodinámicas del CBD,
pueden ser una limitante en el apego al tratamiento crónico con CBD por parte
de los pacientes con epilepsia farmacorresistente.61 La mayoría de
los pacientes parecen interrumpir su tratamiento dentro de los primeros cuatro
meses del ensayo. Las razones más comunes para la interrupción del tratamiento
son la falta de eficacia, el aumento de la actividad convulsiva, la presencia
de conductas agresivas, la sedación, diarrea y un decremento del apetito.61 En algunos casos hubo interrupción debido a
elevaciones de las enzimas hepáticas. La dosis de CBD de mantenimiento en
aquellos pacientes que continuaron el tratamiento llegó a ser de 15.37
mg/kg/día en promedio, por un periodo aproximado de 20 meses.61 De los pacientes que interrumpieron su tratamiento con CBD
debido a la presencia de efectos adversos como la somnolencia y la sedación,
eran pacientes que tomaban simultáneamente clobazam. Por ello, a los pacientes
que estén recibiendo esta medicación se les debe monitorear continuamente los
efectos adversos dados por el CBD, midiéndoles los niveles de clobazam así como
también realizándoles pruebas de función hepática.61
Otro tipo de ensayos clínicos relevantes, son aquellos que evalúan
las interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas entre el CBD y los FAEs
con la finalidad de poder optimizar el tratamiento farmacológico en los
pacientes epilépticos.62-64 Se han identificado interacciones farmacocinéticas entre el
CBD y FAEs como: brivaracetam, clobazam, eslicarbazepina, lacosamida,
gabapentina, oxcarbazepina, fenobarbital, bromuro de potasio, pregabalina,
rufinamida, sirolimus/everolimus, estiripentol, tiagabina, topiramato y
zonisamida. Por ejemplo, se ha evidenciado que el metabolito activo del
clobazam (N-desmetilclobazam), el brivaracetam y el sirolimus/everolimus, se
encuentran en concentraciones séricas elevadas por encima de su rango
terapéutico.62 También se identificaron interacciones farmacodinámicas
para el clobazam, el valproato y el levetiracetam.62 Con el
valproato y el CBD se observan niveles elevados del la aspartato
aminotransferasa y la alanina aminotransferasa en los pacientes, lo
que indica el impacto del CBD sobre la función hepática. La FDA ha propuesto
que este efecto del CBD podría ser resultado de una interacción farmacodinámica
con las mitocondrias.62 En cualquier caso, los niveles de las transaminasas vuelven
a valores normales después de una reducción de la dosis de valproato.
En otro ensayo clínico se investigaron también las
interacciones farmacocinéticas entre el CBD y algunos FAEs (clobazam,
estiripentol, valproato) en una población de voluntarios sanos.63 Estos FAEs fueron elegidos por ser los fármacos de primera
y segunda línea en el tratamiento del SD y el SLG. El CBD (750 mg), clobazam (5
mg), estiripentol (750 mg) y valproato (500 mg) fueron administrados dos veces
al día, durante 7 y 14 días.63 La coadministración de clobazam con CBD resultó en una
mayor exposición a los metabolitos activos de ambos fármacos. La
coadministración de estiripentol o valproato no produjo cambios en la
farmacocinética del CBD. La administración de CBD generó un ligero aumento en
la exposición al estiripentol, pero sin llegar a ser clínicamente relevante. El
CBD no tuvo ningún efecto relevante en la farmacocinética del valproato.63 Con base en estos resultados se puede decir que no es
necesario un ajuste de dosis cuando se coadministra el CBD con estiripentol o
valproato. Sin embargo, para el caso del clobazam y el CBD existe una
interacción bidireccional entre ambos fármacos, que hace necesario realizar
ajustes de dosis, al verse elevados los niveles del principal metabolito activo
del clobazam.63 Se ha demostrado que existe interacción farmacológica entre
clobazam y CBD clínicamente significativa en términos de su farmacocinética y
su farmacodinámica. Cuando se administra CBD en dosis terapéuticas para tratar
las convulsiones, el CBD inhibe el citocromo CYP2C19, lo que lleva a un aumento
de 2 a 4 veces las concentraciones plasmáticas del mayor metabolito activo del
clobazam, el N-desmetilclobazam, metabolito al que se le atribuyen los efectos
de sedación.58
Podemos decir que dos de las limitantes observadas en los
ensayos clínicos generados al momento, es que solo investigan los efectos de la
administración del CBD a corto plazo (meses) y que los ensayos se realizaron en
voluntarios sanos o con grupos reducidos de pacientes. Además, la presencia de
efectos adversos debido a la acción del CBD (sedación, diarrea, disminución del
apetito, alteraciones del sueño) es un factor que promueve la interrupción del
tratamiento crónico por algunos pacientes. Actualmente, el Epidiolex® viene
etiquetado con advertencias sobre lesión hepatocelular, somnolencia y sedación,
comportamiento suicida y síndrome de abstinencia.
Se requiere continuar investigando los efectos del CBD no
sólo en pacientes pediátricos sino también en pacientes adultos, con otros
tipos de epilepsia farmacorresistente además de las epilepsias infantiles, como
sería la epilepsia del lóbulo temporal, uno de los tipos más prevalentes en la
población adulta. También se requieren mayores ensayos clínicos que evalúen
diversos esquemas de administración del CBD, con distintas dosis y reajustes de
dosis, periodos mayores de administración del CBD, que incluyan grupos de
hombres y mujeres, y analicen como la coadministración del CBD puede mejorar la
eficacia de otros FAEs. Además, es necesario evaluar otras vías de
administración como la transdérmica, que ha sido poco explorada.
Tabla 2. Ensayos clínicos con CBD
realizados en pacientes con algún tipo de Epilepsia
Tipo de Epilepsia |
Tipo de paciente |
Dosis de CBD |
Otros FAEs |
Resultados |
Efectos Adversos |
Ref |
Síndrome de
Dravet |
120 niños-jóvenes (2 a 18 años) |
Sol. Oral 20 mg/kg/día 14 semanas |
Clobazam, Valproato, Estiripentol, Levetiracetam,
Topiramato |
43% pacientes= 50% frecuencia de las convulsiones 5% pacientes= no convulsiones |
Somnolencia,
diarrea, pérdida de apetito. vómitos,
fatiga, fiebre, y función hepática anormal. |
|
Epilepsia
Farmacorresistente |
132 pacientes (pediátricos y adultos) |
Sol. Oral Epidiolex® (100 mg/ml) 5-50 mg/kg/día 12, 24, y 48 semanas |
Clobazam, Valproato, Levetiracetam, Fenobarbital, Clonazepam, entre otros. |
Mejora en severidad y frecuencia de las convulsiones, a 12 semanas de tratamiento, y se mantiene hasta por 48 semanas. |
Disminución
significativa de efectos secundarios generales. |
|
Síndrome
de Lennox-Gastaut |
225 pacientes (2 a 55 años) |
Sol. Oral (100 mg/ml) 10 y 20 mg/kg/día 2 veces/día 14 semanas |
Clobazam, Valproato, Lamotrigina, Levetiracetam,
Rufinamida |
10 mg/kg/día CBD: del 37.2 % en frecuencia de convulsiones 20 mg/kg/día CBD: del 41.9 % en frecuencia de convulsiones |
Somnolencia,
disminución del
apetito, diarrea, elevación
de aminotransferasas hepáticas. |
|
Síndrome de Dravet |
34 niños (4 a 10 años) |
Sol. Oral (25 o 100 mg/ml) 5, 10, 20 mg/kg/día |
Clobazam, Valproato, Estiripentol, Levetiracetam,
Topiramato |
exposición al CBD y sus metabolitos. CBD produce efectos adversos, pero es bien tolerado. |
Fiebre,
somnolencia, disminución del
apetito, sedación, vómitos, ataxia, elevación
de transaminasas con valproato. |
|
Síndrome
de Lennox-Gastaut |
171 pacientes (2 a 55 años) |
Sol. oral 20 mg/kg/día 14 semanas |
Clobazam, Valproato, Lamotrigina, Levetiracetam,
Rufinamida |
del 43.9 % en frecuencia mensual de convulsiones |
Diarrea,
somnolencia, fiebre, disminución del apetito, vómitos. |
|
Epilepsia Farmacorresistente |
61 niños (1 a 17 años) |
Sol. oral sintética 10, 20, 40 mg/kg/día Dosis única (1 día) Dos veces al día (7 días) |
Clobazam |
Variabilidad interindividual con la administracion
sistémica de CBD. Interacción bidireccional entre CBD y clobazam. |
Somnolencia,
anemia, diarrea. |
|
Síndrome de Lennox-Gastaut |
228 pacientes (aprox. 16 años) |
Epidiolex Dosis promedio: 24 mg/kg/día, por 156 semanas. |
Clobazam, Valproato, Estiripentol, Levetiracetam,
Topiramato |
del 48-68% en frecuencia de convulsiones -87% de los pacientes informaron mejora en su condición general |
Somnolencia,
vómito, fiebre, diarrea. |
|
Epilepsia Focal
Farmacorresistente |
44 adultos |
aceite rico en CBD (aprox. 100 mg/ml) sublingual (0.1 ml c/12 horas) 3 meses |
Levetiracetam, entre otros |
12 semanas con CBD: de más del 50% en frecuencia de convulsiones, en
79.5% pacientes 27.3% pacientes estuvieron libres de convulsiones |
Inestabilidad,
agresión, cansancio,
somnolencia. |
9. Conclusiones
Con base en la información contenida en esta revisión, son
claros los efectos anticonvulsivos del CBD reportados en la mayoría de los
estudios preclínicos y clínicos, con las limitantes específicas de cada
estudio. Sin embargo, son reducidas las evidencias acerca de los mecanismos
moleculares que intervienen en estos efectos anticonvulsivos, razón por la cual
es necesario enfocar las próximas investigaciones a responder cuestionamientos
de ¿cómo?, ¿cuándo? y ¿dónde? es que se producen estos efectos.
El CBD al ser una molécula compleja que actúa sobre
distintos blancos moleculares, presenta efectos farmacológicos muy diversos. Lo
anterior, permite considerarlo para su evaluación en el tratamiento de la
epilepsia farmacorresistente, donde las opciones terapéuticas son limitadas.
Solo recientemente se han señalado a la modulación del
receptor PPARγ, a la vía de señalización de PI3K/mTOR, al bloqueo del eje
LPI-GPR55, así como también a la activación de la autofagia, como posibles
mecanismos involucrados en los efectos anticonvulsivos del CBD. Mayores
investigaciones al respecto son requeridas considerando los efectos del CBD
sobre otras posibles vías de señalización o blancos moleculares que estén
asociados específicamente con el desarrollo de la epilepsia farmacorresistente.
En este sentido, la administración intracerebral podría facilitar la búsqueda
de estos mecanismos. Otro campo de estudio inexplorado es la evaluación de las
propiedades antiinflamatorias y antioxidantes del CBD en la epilepsia
farmacorresistente. Una mejor compresión de los mecanismos involucrados en las
acciones anticonvulsivas del CBD permitirá garantizar su uso como agente
terapéutico no solo en pacientes pediátricos sino también en pacientes adultos.
Aunque se ha demostrado que el CBD es seguro al producir
pocos efectos adversos, su uso terapéutico sigue siendo cuestionable debido a
su escasa solubilidad y baja permeabilidad. La mayoría de los ensayos clínicos
han usado la formulación de Epidiolex® lo que garantiza una concentración y
estabilidad constantes del producto en los ensayos. Sin embargo, los estudios
preclínicos han evaluado principalmente al producto natural de CBD, el cual es
diluido en una gran variedad de excipientes (p.ej. aceites, alcoholes). Lo
anterior, es un factor que puede limitar la capacidad del CBD de lograr
interactuar con su blanco molecular en el cerebro y en consecuencia afectar su
efecto terapéutico. Por ello, el CBD sintético podría ser una mejor opción de
estudio a diferencia del producto natural, al mejorar su solubilidad y
permeabilidad. Además, se debe trabajar en el desarrollo de derivados del CBD
que ayuden a mejorar su especificidad por blancos moleculares particulares.
Dentro de las opciones para administrar al CBD, la vía transdérmica debe ser
evaluada al ser una vía no invasiva y una formulación de liberación prolongada
controlable que podría mejorar el apego al tratamiento con CBD, por parte del
paciente.
Otro punto importante ha sido el conocimiento generado sobre
el uso del CBD como terapia coadyuvante a los FAEs. Esto amplía aún más la
diversidad de opciones para el tratamiento de la epilepsia farmacorresistente.
La investigación de la coadministración del CBD con otros FAEs se encuentra
recientemente en desarrollo y al momento parece una estrategia prometedora para
el tratamiento efectivo de la epilepsia farmacorresistente. Sin embargo, aún
existe mucho camino por recorrer antes de poder establecer si el CBD es o no
una opción terapéutica viable en el tratamiento de la epilepsia
farmacorresistente.
Finalmente, mientras que en los Estados Unidos y en Europa,
el CBD ha sido puesto a disposición del público en general como medicamento, en
México la legalización y regulación del uso de la Cannabis se encuentra
en debate público desde el año 2017.
En 2017, el Diario Oficial de la Federación publicó reformas
relacionadas con su empleo, mientras que la Secretaría de Salud fue comisionada
para la formulación de políticas públicas para regular la utilización de la Cannabis
con fines médicos y de investigación. A la fecha, el CBD no cuenta con las
regulaciones necesarias para su uso como medicamento.
Actualmente, la Comisión Federal para la Protección contra
Riesgos Sanitarios (Cofepris) tiene la facultad de otorgar permisos para
su adquisición. No obstante, es de conocimiento general la existencia de la
venta descontrolada de productos que afirman contener CBD, y que en última
instancia podrían tener un efecto negativo en la salud de aquellos que los
consuman, aun cuando sean adquiridos como suplementos alimenticios.
10. Conflicto de interés
Los
autores del artículo declaran no tener conflicto de intereses.
11. Referencias
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