Artículo de revisión

Mecanismos fisiopatológicos de las crisis de ausencia en modelos animales

Pathophysiological mechanisms of absence seizures in animal models

Juan Manuel Ibarra Hernández^1*, Benny Rubén Vázquez Martínez¹, Ma. del Carmen Cortés Sánchez², José Ramón Eguibar Cuenca^2,3, Gustavo Rafael Govea Torres¹, Marlene Marisol Perales Quintana¹, Francisco Javier Guzmán de la Garza^1,4

¹Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Nuevo León. ²Instituto de Fisiología. Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. ³Dirección de Desarrollo Internacional. Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. ⁴Instituto Mexicano del Seguro Social.

Este artículo está disponible en: https://eneurobiologia.uv.mx/index.php/eneurobiologia/article/view/2638

*Correspondencia: Juan Manuel Ibarra Hernández. Avenida José Eleuterio González #235 norte, Colonia Mitras Centro, Monterrey, Nuevo León, C.P. 64460. Teléfono: 8183294203. México. Correo electrónico: juanmibarrahdz@hotmail.com

DOI: https://doi.org/10.25009/eb.v16i40.2637

Recibido: 08 noviembre, 2024 | Aceptado: 02 enero, 2025

Resumen

Las crisis de ausencia son un tipo de epilepsia generalizada caracterizada por una breve pérdida de conciencia y descargas espiga-onda en el electroencefalograma. Estas crisis resultan de una disfunción en el sistema GABAérgico, donde una disminución en la actividad de los receptores GABA_A fásicos en la corteza somatosensitiva, junto con un aumento en la inhibición por receptores GABA_A tónicos en el circuito tálamo-cortical, facilita estas descargas. En este circuito, el núcleo reticular del tálamo desempeña un papel esencial en el inicio y control de las descargas espiga-onda. Se realizó una búsqueda en bases de datos científicas sobre los mecanismos de generación de estas crisis, el acoplamiento del circuito tálamo-cortical y los modelos animales disponibles. Los modelos genéticos sin daño estructural, como las ratas GAERS y WAG/Rij, han sido fundamentales para el estudio de crisis en circuitos intactos. Sin embargo, los modelos genéticos desmielinizantes, como las ratas tremor y taiep, permiten observar cómo la pérdida de mielina afecta la duración y sincronización de las descargas. La desmielinización no solo incrementa la duración de las descargas, sino que también modifica la dinámica del circuito, subrayando la importancia de estudiar tanto factores estructurales como funcionales en la epilepsia de ausencia y abriendo vías para enfoques terapéuticos más completos. La presente revisión analiza la fisiopatología de las crisis de ausencia, centrándose en los cambios funcionales del circuito tálamo-cortical y la influencia de la desmielinización.

Palabras clave: Circuito tálamo-cortical; crisis de ausencia; descargas espiga-onda; desmielinización; rata taiep; receptor GABA_A

Abstract

Absence seizures are a type of generalized epilepsy characterized by a brief loss of consciousness and spike-and-wave discharges on the electroencephalogram. These seizures result from dysfunction in the GABAergic system, where a decrease in the activity of phasic GABA_A receptors in the somatosensory cortex, along with an increase in tonic inhibition by GABA_A receptors in the thalamocortical circuit, facilitates these discharges. In this circuit, the thalamic reticular nucleus plays an essential role in the initiation and control of spike-and-wave discharges. A search in scientific databases was conducted to examine the mechanisms underlying these seizures, the coupling of the thalamocortical circuit, and the available animal models. Genetic models without structural damage, such as GAERS and WAG/Rij rats, have been fundamental in studying seizures in intact circuits. However, demyelinating genetic models, like tremor and taiep rats, allow for observation of how myelin loss affects the duration and synchronization of discharges. Demyelination not only increases the duration of discharges but also modifies the circuit's dynamics, highlighting the importance of studying both structural and functional factors in absence epilepsy and opening pathways for more comprehensive therapeutic approaches. This review analyzes the pathophysiology of absence seizures, focusing on functional changes in the thalamocortical circuit and the influence of demyelination.

Keywords: Thalamo-cortical circuit, absence seizures, demyelination, spike-wave discharges, taiep rat, GABA_A receptor.

1.  Introducción

La epilepsia es el padecimiento cerebral crónico más frecuente en todo el mundo, reportándose hasta 50 millones de pacientes, con 2.4 millones de casos nuevos diagnosticados a nivel global cada año.¹ De los cuales 5 millones corresponden a Latinoamérica,² existiendo un total de entre 1.4 a 2.5 millones de pacientes con epilepsia en México. La epilepsia representa el 28% de los pacientes que asisten a la consulta de neurología.³

De acuerdo con la Liga Internacional Contra la Epilepsia, el término crisis se refiere a la aparición transitoria de signos y/o síntomas debidos a una actividad neuronal anormal o excesiva en el cerebro.⁴ Se denomina epilepsia al padecimiento del cerebro definido por uno de los siguientes criterios:

1. Al menos dos crisis no provocadas que ocurren con más de 24 horas de diferencia.

2. Una crisis con la probabilidad del 60 % de que aparezcan crisis adicionales, después de dos crisis no provocadas en los próximos 10 años.

3. El diagnóstico de algún síndrome epiléptico. Con base en lo propuesto por Fisher y cols., 2017.

Particularmente las crisis de ausencia, un tipo de epilepsia generalizada, se caracterizan por una pérdida transitoria de la conciencia, acompañada en el registro electroencefalográfico de descargas de espiga-onda.^5,6 A lo largo de la historia, se han propuesto diversas teorías para explicar el origen de las crisis, desde enfoques del origen generalizado hasta focales, todos ellos centrados en la función del circuito tálamo-cortical.⁷ Aunque existen distintos mecanismos sugeridos para la génesis de estas crisis, un aspecto de reciente interés es el impacto de las alteraciones estructurales en dicho circuito, como la desmielinización, que desincroniza las descargas tálamo-corticales y, en consecuencia, facilita la aparición de crisis epilépticas.^8–11

Estas crisis resultan de una disfunción en la neurotransmisión mediada por el ácido γ-aminobutírico (GABA). En la corteza somatosensitiva ocurre una disminución de la actividad de los receptores GABA tipo A (GABA_A), mientras que en el circuito tálamo-cortical se observa un incremento en la inhibición mediada por los mismos receptores. Dentro de este circuito, el núcleo reticular del tálamo (NRT) juega un papel clave, regulando la generación y propagación de las descargas espiga-onda.^6,12

Los modelos animales han sido una herramienta clave para el estudio de estos mecanismos con mayor detalle. El empleo de distintos modelos genéticos como las ratas GAERS y WAG/Rij ha permitido investigar la fisiopatología de las crisis de ausencia en cerebros sin daño estructural significativo; mientras que los modelos genéticos con desmielinización, como las ratas tremor y taiep, proporcionan una oportunidad única para estudiar cómo la pérdida progresiva de mielina afecta la dinámica del circuito tálamo-cortical y la aparición de las crisis de ausencia.^8,9,11 La presente revisión tiene como objetivo analizar la fisiopatología de las crisis de ausencia, enfocándose en los cambios funcionales del circuito tálamo-cortical y la influencia de la desmielinización. Se abordan los modelos animales, con énfasis en los modelos genéticos de crisis con desmielinización, para comprender cómo se altera la dinámica del circuito.

2.   Materiales y métodos

Para esta revisión se realizó una búsqueda de literatura científica en PubMed, Scopus, ScienceDirect y Google Scholar, utilizando términos clave en español e inglés como "crisis de ausencia", "modelo animal", "desmielinización", "rata taiep", "rata tremor", "rata GAERS", y "rata WAG/Rij". Se incluyeron estudios experimentales en modelos animales que analizaran la fisiopatología de las crisis de ausencia, centrándose en el circuito tálamo-cortical y los efectos de la desmielinización. Los estudios seleccionados debían estar publicados en inglés o español, ser revisados por pares y presentar datos originales. Se excluyeron revisiones, artículos de opinión y estudios exclusivamente en humanos.

     La búsqueda, realizada hasta mayo de 2024, incluyó estudios que describieran modelos animales de crisis de ausencia y aquellos con alteraciones desmielinizantes. Los modelos se compararon en términos de la frecuencia y morfología de las descargas espiga-onda, la progresión de la desmielinización y su relevancia para patologías humanas. También se incluyeron datos sobre la caracterización electrofisiológica de los circuitos tálamo-corticales.

     Los artículos se seleccionaron mediante revisión de títulos, resúmenes y textos completos, agrupando los resultados en tablas descriptivas y sintetizándolos de forma narrativa debido a la heterogeneidad entre estudios. La certeza de la evidencia se evaluó cualitativamente, destacando la consistencia de los resultados y sus limitaciones para aplicaciones clínicas.

3.  Estudio de la fisiopatología de las crisis de ausencia

Las crisis de ausencia se conocen desde el siglo XVIII, y fueron descritas por Poupart en 1705, más tarde por Tissot en 1770 quien las denominó le petit mal o pequeño mal.⁷ En el siglo XIX, en 1873 el neurólogo inglés John Hughlings Jackson propuso dos puntos de vista contradictorios sobre el “origen” del foco epiléptico de estas crisis:⁷

1)  La teoría del origen generalizado de las crisis de ausencia: Las descargas espiga-onda tienen origen en la corteza cerebral de ambos hemisferios.¹³

2)  La teoría de origen focal de las crisis de ausencia: Las descargas espiga-onda tienen su origen en un área determinada de la corteza cerebral y desde ésta se propagan hacia el tálamo y de nuevo a la corteza, en un circuito reverberante.¹³

A lo largo de la historia aparecieron más pruebas que se contraponen a la teoría del origen generalizado de las crisis de ausencia; creándose una serie de hipótesis que apoyan, más bien, el “origen focal” (Figura 1).

4.  Hipótesis centroencefálica de Penfield y Jasper, 1957

La hipótesis centroencefálica de Penfield y Jasper, formulada en 1957, hace referencia a una teoría en el campo de la neurociencia que busca explicar la organización funcional del cerebro, en especial la relación entre las áreas motoras y sensitivas de la corteza cerebral. Esta teoría sugiere que la estimulación de los núcleos talámicos intralaminares a baja frecuencia provoca la generación de descargas espiga-onda, lo que respalda un origen subcortical de estas descargas y evidencía un patrón sincrónico entre ambos hemisferios cerebrales.⁷ Para explorar esta relación, se empleó la técnica de estimulación cerebral directa, que consistía en aplicar pequeños impulsos eléctricos sobre el cerebro de pacientes conscientes previo a cirugía de epilepsia. Durante estas estimulaciones, los pacientes reportaban sensaciones específicas o realizaban movimientos involuntarios al activar áreas concretas del cerebro, con aparición de las descargas espiga-onda.^7,14

5.  Hipótesis corticorreticular de Gloor, 1968

La hipótesis centroencefálica, se generó con base en investigaciones sobre la inducción del patrón espiga-onda al administrar fármacos quimioconvulsivantes en la corteza frontal de gatos y monos.^15,16 La sincronía depende entonces de la corteza somatosensitiva y de las estructuras subcorticales.¹⁷ Por lo que, Gloor propuso la hipótesis “corticorreticular”, la cual sugiere que las descargas sincrónicas centroencefálicas anormales en la red de neuronas corticorreticulares provocan una ruptura en la retroalimentación negativa entre la corteza cerebral y los núcleos subcorticales. Este proceso se lleva a cabo a través del sistema reticular talámico. Para probar esta hipótesis, se utilizó un modelo de gato con epilepsia inducida por penicilina, que actúa como antagonista del receptor GABA_A. Este modelo permitió estudiar las alteraciones en la sincronización de las descargas neuronales y su relación con la epilepsia. Además, los estudios de Meeren y cols. en 2005 y Avoli en 2012 proporcionaron más evidencia para apoyar la hipótesis corticorreticular.^7,14

6.  Hipótesis cortical de Bancaud-Niedermeyer-Lüders (1969-1972-1984)

La hipótesis cortical de Bancaud-Niedermeyer-Lüders, describe que los registros electroencefalográficos en pacientes con descargas espiga-onda mostraron que las crisis de ausencia podrían localizarse inicialmente en la corteza cerebral, particularmente en el lóbulo frontal.¹⁸ Estas observaciones sugieren que las descargas espigas-onda son secundarias a una descarga en la corteza frontal, que se propaga rápidamente sobre toda la corteza cerebral a través de las vías cortico-corticales.¹⁴ Adicionalmente, Niedermeyer y Lüders (1972, 1984) propusieron que las epilepsias generalizadas son la expresión de una anomalía cortical; mientras que el tálamo es secundario en las interacciones tálamo-corticales fisiológicas. Por lo que la hipótesis “cortical” propone que la corteza frontal es la que genera focos de descargas espigas-onda desde las cuales se propagan rápidamente sobre otras áreas corticales.^14,18

7.  Hipótesis del reloj talámico de Buzsáki, 1991

Demostrada en ratas de laboratorio con la administración en el tálamo de bloqueadores del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), como la ketamina, los cuales reducen la frecuencia y el mantenimiento del disparo de las neuronas tálamo-corticales, obteniéndose descargas espiga-onda corticales de alto voltaje de baja frecuencia. Por lo anterior, en 1991 Buzsáki concluyó que existe una ritmicidad en la red tálamo-reticular aparte de la propiedad marcapaso de las neuronas talámicas, y que estas neuronas imponen su ritmo en la corteza cerebral, proponiendo así la denominada hipótesis del “reloj talámico”.¹⁹

8.   Hipótesis cortico-focal de Mereen, 2005

En el 2005, Meeren propuso la hipótesis “cortical-focal” (Figura 1), en la cual una hiperexcitación sincrónica de unas pocas neuronas piramidales, en la región perioral de la corteza somatosensitiva, pueden originar una rápida propagación hacia otras regiones de la corteza cerebral, desencadenando una cascada de impulsos a través de la red tálamo-cortical que produce el patrón característico de descargas espiga-onda.¹⁴ Adicionalmente, sus resultados de estudios realizados en el modelo de gato con epilepsia inducida con penicilina demostraron que estas crisis de ausencia son un fenómeno cortical focal y que por lo tanto no es influenciado por el tálamo.^20,21 Adicionalmente, el aumento de la excitabilidad cortical²² y el síndrome de privación de GABA en la corteza cerebral²³ influyen en la aparición, aumento de frecuencia y en la cantidad de oscilaciones del circuito tálamo-cortical y, por lo tanto, en la aparición del patrón espiga-onda en el electroencefalograma. Posteriormente, mediante registros intracelulares, se describió en modelos genéticos de crisis de ausencias un posible origen de las descargas espiga-onda en la capa V y VI de la corteza somatosensitiva en el área de representación de la cara, en particular la región perioral.¹⁴

9.   ¿Qué es el circuito tálamo-cortical?

El circuito tálamo-cortical es un circuito relevante para la regulación de la información aferente a la corteza cerebral, su cambio en la velocidad de ritmo genera los husos del sueño y los complejos K típicos de la segunda fase del sueño de ondas lentas (SOL) o también llamado sueño sin movimientos oculares rápidos (NMOR). Este circuito está formado por cuatro tipos de neuronas, dos de las cuales son excitadoras: las piramidales y las tálamo-corticales; y dos inhibitorias: las del NRT y las interneuronas inhibitorias corticales.²⁴ Las neuronas tálamo-corticales envían dos tipos de proyecciones hacia la corteza cerebral: las específicas que son consideradas como la principal proyección excitadora hacia las neuronas piramidales de la capa cortical VI; y las no espe cíficas, las cuales no discriminan entre las distintas capas corticales.²⁵ Ambas proyecciones excitan al NRT y están sujetas a su inhibición por retroalimentación negativa (Figura 2).²⁵

10.  Neuronas piramidales de la corteza cerebral

Las neuronas piramidales retroalimentan al tálamo y forman circuitos locales al hacer sinapsis colaterales con otras neuronas piramidales, así como con las interneuronas inhibitorias corticales, que son responsables de disminuir sus frecuencias de disparo por retroalimentación negativa. Las neuronas piramidales de la capa V constituyen la principal vía excitatoria de la corteza hacia las neuronas tálamo-corticales.²⁵

11.  Neuronas tálamo-corticales

Las neuronas tálamo-corticales son numerosas y tienen largas proyecciones dirigidas a las diferentes capas de la corteza cerebral.²⁶ Las propiedades electrofisiológicas intrínsecas son importantes en la generación de los diferentes patrones de disparo y para la sincronización de las oscilaciones en las neuronas tálamo-corticales en su salida hacia las neuronas piramidales en la corteza cerebral.²⁶ Estas células se caracterizan por corrientes transitorias de Ca⁺² tipo T, que generan espigas de bajo umbral, y por una corriente catiónica activada por hiperpolarización mediada por los canales HCN (siglas en inglés de canales activados por hiperpolarización y regulados por nucleótidos cíclicos), que despolariza a través de los canales de Ca⁺² tipo T, involucrada en las oscilaciones de 0 a 4 Hz propias del sueño de ondas lentas. También presentan corrientes de Ca⁺² activadas por alto voltaje (tipos L y N), así como corrientes de sodio y potasio dependientes de voltaje.²⁶

12.  Núcleo reticular del tálamo

El NRT está formado principalmente por neuronas de tipo GABAérgicas, las cuales participan en la regulación de las aferencias corticales y también en la generación del ritmo cortical;²⁷ estas neuronas cuentan con numerosos canales de calcio de tipo T en sus dendritas distales.²⁷ El 90% de las neuronas del NRT llegan a hacer sinapsis con las neuronas tálamo-corticales en el tálamo, mientras que el otro 10% hacen sinapsis en las neuronas de una red local también denominadas interneuronas locales, cuya función es regular el flujo de información de las neuronas reticulares hacia las neuronas tálamo-corticales.²⁷ Las neuronas del NRT generan descargas oscilatorias o en ráfaga seguidas por descargas tónicas de un solo potencial de acción.²⁸ Las descargas en ráfaga son potenciales de acción de alta frecuencia debidos a la activación de corrientes de sodio y de potasio que se suman a espigas de bajo umbral generadas por las corrientes de Ca⁺² tipo T, los cuales activan a su vez a corrientes de Ca⁺² de alto umbral produciendo una corriente hiperpolarizante. Cuando la entrada de Ca⁺² activa una corriente catiónica de entrada no selectiva, da como resultado la despolarización lenta y la generación de descargas tónicas de potencial de acción único.^28–30

13.  Modelos animales para el estudio de las crisis de ausencia

La disponibilidad de modelos animales de epilepsia brinda una oportunidad para investigar sus mecanismos fisiopatológicos. La comprensión de los mecanismos epileptogénicos proporciona el marco conceptual necesario para la creación de nuevas opciones terapéuticas.

Actualmente existen dos tipos de modelos animales empleados para el estudio de las crisis de ausencia: los inducidos farmacológicamente y los genéticos.⁹ El hecho de que las crisis de ausencia en humanos se caracterizan por ser impredecibles y espontáneas, hace que los modelos genéticos sean una herramienta relevante para el estudio de esta patología. Los modelos poligénicos en roedores con este tipo de epilepsia son: la rata GAERS de Strasbourg, Francia,³¹ la rata WAG/Rij de Glaxo/Rijswijk de los Países Bajos;³² la rata “tremor” de Kyoto, Japón;³³ así como la rata taiep, del acrónimo temblor, ataxia, inmovilidad, epilepsia y parálisis descrita en el Laboratorio de Neurofisiología de la Conducta y Control Motor del Instituto de Fisiología de la Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, en Puebla, México (Tabla 1).^8,34 Los cuatro modelos muestran descargas espiga-onda bien definidas en la corteza cerebral (Figura 3), pero cabe resaltar que dos, la rata taiep y la rata tremor, tienen desmielinización del sistema nervioso central.

Los modelos de ratas GAERS y WAG/Rij presentan características electroclínicas distintivas que imitan las crisis de ausencia humanas. En ambos modelos, las crisis de ausencia comienzan en edades tempranas, alrededor de los 2 a 4 meses de edad, y se caracterizan por la aparición de descargas espiga-onda en el electroencefalograma, con frecuencias que oscilan entre 7 y 11 Hz en la rata GAERS y 7.5 a 9.5 Hz en la WAG/Rij.^32,35–38 Estas descargas se acompañan de episodios de pérdida transitoria de la conciencia, observada indirectamente en la rata mediante la conducta que se caracteriza por una mirada fija y una interrupción momentánea del comportamiento, con una frecuencia de 15 a 30 episodios por hora en ambos modelos. Además, las crisis finalizan bruscamente, retornando a un patrón electroencefalográfico normal, lo que reproduce con gran precisión las crisis de ausencia típicas observadas en humanos.^32,35–38

14.  Las crisis de ausencia de las ratas con desmielinización

Tanto la rata tremor como la rata taiep son modelos de epilepsia con desmielinización que comparten características clave en el estudio de las crisis de ausencia. La rata tremor presenta descargas espiga-onda de 5 a 7 Hz a partir de las 5 semanas de edad. Este modelo también presenta crisis tónicas y una patología que incluye hipomielinización y vacuolización en diversas áreas del sistema nervioso central, semejante a la enfermedad humana de Canavan.^33,36,39 La rata taiep, por su parte, comienza a mostrar crisis de ausencia a los 3 meses en los machos, y a los 6 meses en las hembras, con una frecuencia de 6.3 Hz, con un cuadro clínico que la hace un modelo de desmielinización por tubulinopatía por hipomielinización con atrofia de núcleos basales y cerebelo,^40–43 incluye además ataxia locomotora, inmovilidad tónica, y finalmente parálisis de las extremidades posteriores. Ambos modelos ofrecen una perspectiva única sobre cómo la desmielinización afecta la aparición y evolución de las crisis de ausencia, proporcionando información relevante para el estudio de patologías humanas que combinan epilepsia y desmielinización. A diferencia de la rata tremor que tiene una sobrevida corta, la rata taiep tiene una sobrevida mayor de los 24 meses de edad.^40,41,44

La rata taiep tiene una hipomielinización inicial seguida de una desmielinización progresiva del sistema nervioso central, sin que se afecte el sistema nervioso periférico. ^45-47 Esta patología en la rata es causada por una mutación en el gen de la tubulina β-4A (TUBB4A) produce una alteración en los oligodendrocitos, afectando los mecanismos de transporte desde el retículo endoplásmico rugoso hacia la porción Cis del aparato de Golgi,⁴⁸ induciendo la disminución generalizada de las proteínas de la mielina.⁴⁹ Este fenotipo se hereda de manera autosómica recesiva.³⁴

15.  Generación del ritmo cortical por el circuito tálamo-cortical y su afectación en las crisis de ausencia

Las aferencias corticales a las neuronas tálamo-corticales generan ritmos de alta frecuencia, los cuales definen la alerta cerebral durante la vigilia, con frecuencias de 18 a 35 Hz.⁵⁰ Por el contrario, cuando existe la activación paralela de las células del NRT y de las neuronas de la corteza cerebral se producen oscilaciones de baja frecuencia de 0 a 4 Hz, y en el tránsito del ritmo rápido a uno lento se producen los husos típicos del sueño de ondas lentas.⁵⁰

     Los hallazgos en los últimos años indican que las crisis de ausencia son causadas por una disfunción en el circuito tálamo-cortical, que se caracteriza por el decremento en las aferencias hacia la corteza somatosensitiva debido a la inhibición mediada por receptores GABA_A tónicos de las neuronas tálamo-corticales, localizados principalmente en los núcleos intralaminares rostrales y en el núcleo ventrobasal del tálamo.^28,51 El aumento de la inhibición por los receptores GABA_A tónicos es causado por la acumulación del neurotransmisor GABA, debido a una disfunción en su recaptura por los astrocitos;⁵² por un aumento en la expresión de canales de Ca⁺² tipo T en las neuronas del NRT;^12,52,53 y por la disminución en la inhibición de los receptores GABA_A fásicos en las neuronas piramidales de la corteza somatosensitiva, lo que las hace hiperexcitables.^12,53

Figura 3. Patrón característico de las descargas espiga-onda durante una crisis de ausencia en los cuatro modelos en ratas. Descargas espiga-onda en A) una rata GAERS, B) una rata WAG/Rij, C) una rata tremor y D) una rata taiep. Tomadas de Kovács y cols., 2014; Serikawa y cols., 1987; Eguibar y Cortés, 2010.^9,33,54

Tabla 1. Modelos genéticos para el estudio de las crisis de ausencia.

La inducción de descargas espiga-onda mediante la administración de penicilina en la corteza cerebral sin conexiones talámicas en gatos anestesiados,⁵⁵ junto con la identificación de un foco cortical en las capas V y VI de la corteza somatosensitiva en la región perioral en modelos genéticos de ratas con crisis de ausencia,^56,57 respaldan el origen cortical de estas crisis. Estas evidencias sugieren que es la corteza cerebral la que inicia y sincroniza las descargas espiga-onda, antes de que los paroxismos se propaguen a los núcleos talámicos.¹⁴

Por otro lado, estudios experimentales in vivo e in vitro muestran que el NRT es una estructura crucial implicada en la génesis de las descargas espiga-onda, siendo las neuronas GABAérgicas del núcleo reticular las que operan como marcapaso al inhibir las neuronas tálamo-corticales durante las crisis de ausencia.⁵⁸ Se ha reportado en los modelos genéticos en rata con crisis de ausencia la pérdida de la función del transportador de GABA tipo 1 (GAT-1), el cual se localiza exclusivamente en los astrocitos del tálamo en humanos y roedores, y es responsable de la actividad potenciada de los receptores de GABA_A tónicos.^51,52 En este mismo contexto, se ha obtenido un aumento de hasta un 37% en la expresión de la enzima glutamato descarboxilasa de 67 kDa (GAD-67) en homogenizados del NRT, empleando inmunohistoquímica en un modelo de ratón con crisis de ausencia comparado con el control sin crisis.⁵⁹ Así mismo, en el ratón Stargazer, otro modelo de crisis de ausencia, se ha reportado un incremento en las subunidades γ1 y γ2 del receptor GABA_A en el núcleo ventro-postero-medial del tálamo, el cual recibe aferencias del NRT.⁶⁰ Estos datos sugieren que existe un aumento en la síntesis del neurotransmisor GABA, y que además este neurotransmisor participa en la inhibición de las aferencias corticales.⁶⁰

Mediante registros intracelulares en los componentes del circuito tálamo-cortical durante una descarga espiga-onda en la rata GAERS, se reportó que las descargas corticales que llegan al núcleo reticular del tálamo causan potenciales postsinápticos excitatorios (EPSP, de sus siglas en inglés) que aunado con las corrientes entrantes de los canales de Ca⁺² tipo T generan una ráfaga de potenciales en meseta en el NRT. Las descargas del NRT y de la corteza cerebral provocan en las neuronas tálamo corticales del complejo ventrobasal del tálamo una serie de potenciales postsinápticos inhibitorios (IPSP, de sus siglas en inglés) y excitatorios que raramente producen potenciales de acción.^6,61,62

El tálamo sin duda desempeña un papel en el mantenimiento y la sincronización de las crisis de ausencia, siendo las neuronas GABAérgicas del NRT las que participan activamente durante las descargas espiga-onda corticales.²⁶

Estudios de registro electrofisiológico multisitio han mostrado que 1.5 segundos antes del inicio de las descargas espiga-onda existe un incremento en el acoplamiento bidireccional de los microcircuitos en la corteza somatosensitivas, específicamente en las capas corticales IV, V y VI.^63-65 Después de esta actividad, se observa un incremento en el acoplamiento entre la corteza somatosensitiva y el tálamo, con un aumento en el ritmo delta del electroencefalograma previo a la descarga espiga-onda, representando un estado de preparación para el inicio de la descarga misma.^63,66

Durante la descarga espiga-onda existe un aumento del acoplamiento direccional de la corteza cerebral al NRT y de este núcleo hacia los núcleos talámicos.^63,67 Las aferencias GABAérgicas del NRT disminuyen la probabilidad de disparo de las neuronas tálamo-corticales.⁵¹ Un segundo previo al cese de la descarga espiga-onda, la región caudal del NRT aumenta su acoplamiento con la región rostral, mientras disminuye el acoplamiento direccional de la corteza somatosensitiva y el NRT.⁶⁴ Para finalmente, dar término a la descarga espiga-onda, quedando solo un aumento en el acoplamiento entre la corteza somatosensitiva y los núcleos talámicos posteriores, que aún se desconoce su rol.⁶⁴

16.  Comparación de las descargas espiga-onda en el humano y la rata taiep, GAERS y WAG/RIJ

Morfológicamente, a las descargas espiga-onda se les ha identificado como una primera espiga positiva (1S) que sugiere potenciales locales de la corteza cerebral, seguido de una segunda espiga positiva (2S) generada por potenciales que provienen de la corteza al tálamo, ambas espigas incrementan en amplitud en registros frontales; y una onda (W) producto de la reverberación tálamo-cortical (Figura 4).^67-69

En la rata taiep se puede apreciar incremento en la duración de la onda (W) que incluso enmascara la primera espiga positiva (1S) de la siguiente descarga espiga-onda, probablemente por la patología desmielinizante que enlentece la transmisión de los potenciales de acción dentro del circuito tálamo-cortical (Figura 4).

La desmielinización afecta la velocidad de conducción de los axones, y es un factor determinante en la modulación de los patrones de disparo en las neuronas del circuito tálamo-cortical. La pérdida de mielina genera una ralentización de los impulsos eléctricos, lo que provoca una asincronía entre las áreas corticales y talámicas.^10,43,70,71 Esto podría explicar por qué en la rata taiep se observa un patrón espiga-onda modificado en comparación con los modelos sin desmielinización, como la GAERS o WAG/Rij, en los que las espigas y las ondas están más claramente delimitadas. Adicionalmente, estudios recientes han sugerido que la desmielinización no solo afecta la velocidad de conducción, sino también la capacidad de las neuronas para generar potenciales de acción sostenidos, lo que contribuye a la disfunción en el circuito y a la prolongación de las descargas en la rata taiep.^48,72 Aun con la desmielinización progresiva que afecta a la rata taiep, su circuito tálamo-cortical mantiene cierta funcionalidad, lo que se demuestra al no mostrar cambios en la frecuencia y morfología de las descargas espiga-onda con la edad en la rata.^72,73 Esto sugiere que la patología de la rata taiep, aunque deteriora la función normal del circuito, no es suficiente para desorganizar completamente las interacciones entre el tálamo y la corteza, como ocurre en otros modelos más severos de desmielinización.⁷³

La patología desmielinizante de la rata taiep otorga múltiples panoramas para desencadenar las descargas espiga-onda. Desde el desacople del circuito tálamo-cortical visto en estudios de potenciales provocados visuales, auditivos o somatosensitivos al estimular el nervio ciático o peroneo donde se muestra un retraso significativo en sus componentes corticales.^10,70,74,75 Incluso al estimular la corteza cerebral motora en la rata taiep la onda D (directa) y la onda I (indirecta) se fusionan debido al retraso sináptico de la vía cortico-espinal.⁷⁵ De la misma manera en los potenciales auditivos provocados, la rata taiep presenta umbrales auditivos normales, pero con un retraso en la latencia de las ondas III y IV, por lo que la mutación en la tubulina solo afecta las vías centrales y corticales de la rata.^43,75 Es muy relevante mencionar que las alteraciones en los potenciales provocados auditivos son similares entre las ratas taiep con respecto a lo encontrado en una paciente con H-ABC de Chiapas, México.^43,70 De hecho, los potenciales somatosensitivos del nervio femorocutáneo tienen una homología entre lo reportado en la paciente y en la rata taiep.⁷⁵ Lo anterior sustenta que el circuito tálamo-cortical de la rata taiep se encuentra desmielinizado; sin embargo, este circuito no es afectado por el patrón progresivo desmielinizante de la leucodistrofia que presenta la rata.

En particular, los modelos de desmielinización, como la rata taiep, aportan una perspectiva única sobre el impacto de la pérdida de mielina en la dinámica del circuito tálamo-cortical, extendiendo la duración de las ondas espiga y ralentizando la transmisión sináptica. Esto contrasta con modelos genéticos como las ratas GAERS y WAG/Rij, en los cuales las crisis ocurren en cerebros sin daño estructural evidente. Estos hallazgos no solo subrayan la relevancia del circuito tálamo-cortical en la epilepsia de ausencia, sino que también sugieren que la desmielinización desempeña un papel clave en la modulación de estas crisis. Comprender estos mecanismos abre nuevas oportunidades para desarrollar tratamientos específicos para patologías que combinan epilepsia y desmielinización, ofreciendo un enfoque más completo para su manejo clínico.

17.  Conclusión

En conclusión, el análisis de los modelos animales de crisis de ausencia confirma el papel esencial del circuito tálamo-cortical en la generación de estas crisis, las cuales se originan en un foco cortical debido a una disfunción GABAérgica que reduce la inhibición en la corteza somatosensitiva. El NRT interviene en el mantenimiento y la finalización de las descargas espiga-onda, sincronizando la actividad entre el tálamo y la corteza. La desmielinización, como la observada en modelos como la rata taiep, altera esta dinámica al prolongar la duración de las descargas y enlentecer la transmisión sináptica, aumentando así la frecuencia y complejidad de las crisis en comparación con los modelos sin daño estructural. Estos hallazgos destacan la importancia del circuito tálamo-cortical en la epilepsia de ausencia y sugieren que un enfoque terapéutico que considere tanto las alteraciones estructurales como funcionales podría ser crucial para el tratamiento eficaz de patologías combinadas de epilepsia y desmielinización.

18.  Conflicto de interés

Los autores del artículo declaran no tener conflicto de intereses.

19.  Referencias

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