Effects of enriched environment on the expression of GABA receptors at the cerebellar vermis in the valproate rat model of autism

Resumen

El autismo es un trastorno del neurodesarrollo que se presenta en niños y tiene al cerebelo como una de las principales áreas afectadas, incluyendo alteraciones en la neurotransmisión del ácido gamma-aminobutírico (GABA). Esto ha estimulado el desarrollo de tratamientos dirigidos al sistema GABAérgico, aunque también se sabe que el ambiente enriquecido (EE) estimula favorablemente la conducta y quizás la neurotransmisión. Por ello, utilizando en rata el modelo posnatal de autismo inducido con valproato, estudiamos la densidad de los receptores GABA_A y GABA_B en el vermis cerebelar por Western Blots. Crías de rata fueron tratadas diariamente del día posnatal 6 al 12 con ácido valproico (VPA), y se estudiaron sujetos controles y experimentales de 30 y 90 días de edad organizados por sexo, EE y receptores. Los resultados mostraron que los receptores GABA_A y GABA_B decrementaron dependiendo del sexo y edad, y se observó que con la edad los receptores GABA_A de machos decrementaron antes que en las hembras y a largo plazo. La estimulación con el EE evitó la reducción de receptores GABA_A. Los receptores GABA_B no fueron afectados en las hembras, mientras que en los machos se afectaron sólo a los 30 días, sugiriendo que el VPA produjo un efecto leve que les permitió a los receptores mantenerse por sí mismos en el largo plazo. La alta sensibilidad al VPA de los receptores GABA_Amasculinos significa que al menos estos receptores juegan un papel en la prevalencia niño-niña del autismo y que el EE es un acercamiento terapeútico preventivo apropiado.

Abstract

Autism is a neurodevelopmental disorder in kids being the cerebellum a key affected area, and cerebellar alterations compromise the gamma-aminobutyric acid (GABA) neurotransmission which has stimulated efforts to develop treatments targeted to the GABA system. In addition, it is known that an enriched environment (EE) favorably affects behavior and perhaps neurotransmission. Thus, in the postnatal valproate model of autism in rats, we studied density modifications of GABA_A and GABA_B receptors at the cerebellar vermis by Western Blots analysis. Pup rats of both sexes were treated daily from postnatal days 6 to 12 with valproic acid (VPA). Control and experimental subjects of 30 and 90 days old were studied by sex, age, EE stimulation, and receptors. Results showed that GABA_A and GABA_B receptors in autistic rats were reduced depending on sex and age. The study at two ages showed that GABA_A receptors in males decreased earlier than females with a long-lasting effect, while EE stimulation had a favorable impact showing that effectively prevents the reduction of GABA_A receptors. In males, GABA_B receptors were affected only at 30 days, suggesting that VPA produced a mild effect that was enough for these receptors to maintain by themselves in the long term, while these receptors were not affected at all in females. It is suggested that the higher sensitivity of male GABA_A receptors to the VPA could mean that at least these receptors also play a role in the male-female tendency of autism and that EE is an appropriate preventive therapeutic approach.

Keywords: Male autism; valproic acid; cerebellum; neurotransmission.